特别策划｜以患者需求为导向的创新，推动科济药业CAR-T全球化发展

李宗海 博士

科济药业创始人、董事会主席、首席执行官、首席科学官

文｜方玮

2021年下半年，一种新的肿瘤免疫疗法――CAR-T细胞疗法突然“火”了。一位淋巴瘤患者在上海瑞金医院接受该治疗，仅用药一次（一针），就实现癌细胞“清除”，症状完全缓解并很快出院。由美国引进的CAR-T疗法，一时被媒体称作“神药”。

这种疗法对白血病、多发性骨髓瘤等血液肿瘤堪称神奇。2012年，CAR-T因成功“治愈”患有急性淋巴性白血病的小女孩艾米莉在美国一战成名，并在次年被《科学》杂志（Science）评为全球十大科技突破之首。现在，这位小女孩已经无癌生存9年。

所谓CAR-T疗法，可以简单理解为，通过CAR（嵌合抗原受体）这辆“指挥车”，引导在人体内发挥免疫作用的T细胞定向攻击肿瘤细胞。要让这种疗法更好地发挥作用，需要先从患者身上提出T细胞，激活后“装车”回输，在扩大T细胞的“军队”同时尽量避免误伤正常细胞。

然而目前已经面市的CAR-T疗法都是治疗血液瘤的产品。世界上还没有一款针对胃癌、肝癌等实体瘤的CAR-T上市。究其原因，还是实体瘤CAR-T的研发难度更高：CAR-T细胞是通过血液输入人体的，也就更容易找到散布在血液中的癌细胞各个击溃；实体瘤即使被找到，癌细胞也更加“抱团”、防御体系更强硬，让CAR-T更难有所作用。

如今，中国的创新药企有望率先突破这一难题。2022年3月22日，科济药业（2171.HK）公布上市后首份年度业绩报告，其中透露，用于治疗胃癌和胰腺癌的在研产品CT041计划在2024年于中美两国申请上市。

CT041已经在北京大学肿瘤医院完成了确证性II期临床试验的首例患者入组，这也是目前全球公开的最早进入该阶段的实体瘤CAR-T产品。此前，CT041已获欧盟EMA“优先药物”（PRIME）和美国FDA“再生医学先进疗法”（RMAT）认定。这意味着该药物的研发将获得监管机构更多支持，可加速审评进度早日让患者获益。

中国的药物研发者终于有望做出一款真正的“同类首创（first-in-class）”CAR-T产品。更重要的是，全球每年新发胃癌患者超过100万人（其中中国新发将近50万人），以及不幸罹患有“癌王”之称的胰腺癌患者，将可能因此受益。这背后，是一个到2030年有望实现近百亿甚至更高销售额的巨大市场。

挑战实体瘤，寻找突破口

科济药业主要专注于治疗血液恶性肿瘤和实体瘤的创新CAR-T细胞疗法

中国创新药2022年的开局不算美妙。股市大跌自不必说，某创新药企业研发的抗癌药物赴美上市受挫等。对全球从业者来说，能否得到美国FDA的认可，是新药研发价值的“试金石”，也是评判未来可能的市场空间的重要标准。

“美国药价特别高、市场特别大，哪怕只拿很小的市场份额，给中国企业带来的收入和利润贡献都会更大。”一位二级市场医药分析师说，在中国卖10万元―30万元人民币的药，在美国可以卖到10万―30万美金。事实上，已上市的CAR-T在美国的售价从37.3―47.5万美元不等。目前，中国仅有两款创新药通过FDA审批，其中一款上市两年内已占全球销售额的半壁江山。

科济药业实体瘤CAR-T产品CT041获FDA授予RMAT资格认定，可以享受“突破性疗法”和“快速通道评审”的所有相关优惠政策。企业可以更加密切地与FDA沟通，有利于加速审批上市。

“对监管机构来说，政策出台的目的就是促进创新产品的发展，以早日满足未被满足的医疗需求，所以他们的原则我认为是非常清晰和透明的，我们只要往这条路上去走，就有机会得到相应的承认。”科济药业创始人李宗海透露，包括CT041在内的两款产品在美国申请临床研究时，都在一个月内就迅速获批。“事实上我们在递交申请相关资格的时候，并没有事先去做交流。主要还是把前期工作做扎实，靠我们自己产品性能和申报质量说话，当然也要按照FDA的指导原则去做。”

所谓“性能”，指的是真实的临床疗效和产品质量。科济药业曾在2021年欧洲肿瘤内科学会大会时披露部分研究者发起试验的数据，在既往接受至少2线治疗失败、接受一定剂量CT041细胞治疗的18例胃癌/食管胃结合部腺癌患者中，客观缓解率达61.1%。

所谓客观缓解率，在癌症治疗中指的是肿瘤缩小一定比例并保持相当一段时长的病人的比例，这是用于判断疗效的一个重要标准。可作CAR-T疗效参照的是，至少2线治疗失败的胃癌患者，化疗药物或抗血管生成多激酶抑制剂的客观缓解率约为4%~8%，抗PD-1单抗的客观缓解率约为11%。

对于有“癌王”之称的胰腺癌，CT041也在部分患者身上初显疗效。此前，一线治疗失败的病人很难找到进一步治疗手段。有报道称，胰腺癌患者五年生存率不足5%，仅为胃癌的十分之一。

“实体瘤是肿瘤治疗的未来，也是CAR-T很难啃的硬骨头。”一位一级市场投资者分析，目前在中美两国上市的CAR-T产品，都是从较易成功的血液瘤切入，但这个市场与实体瘤相比，“肉眼可见差一个数量级。”

如今，不仅是科济，包括高瓴、礼来亚洲基金、正心谷、 鼎晖VGC等知名投资机构，都对实体瘤CAR-T以真金白银下注。

“我们刚开始做的时候，不少投资人还是对实体瘤CAR-T有质疑的，甚至美国个别著名科学家都在公开场合说这个领域很难成功。现在我们的临床数据证明它是有前途的。”从2010年就专注CAR-T研发的先行者，李宗海感慨，“此一时彼一时。”

李宗海对当初的选择想法很简单，“肯定所有的病人都希望能被治愈，而不只是被治疗、生命延长三个月、五个月。我在2015年和仁济医院翟博教授合作开展了一项针对肝癌的研究，有2位病人从2015年至最近一次随访仍然长期生存，这些结果令我们相信CAR-T是有希望治愈实体瘤的，但是我们仍然需要大量的研究和数据来支持这一观点。”

有竞争力的疗效及良好的安全性为血液瘤患者提供新的选择

科济药业已在CAR-T制造的全部阶段建立了端对端的用于临床和商业化的独立自主的制造能力

已经上市的血液瘤CAR-T同样验证了“神奇”的疗效，伴随患者无病生存期延长，它的体量也在迅速增长，2021年前三季度已经创造了十数亿美金的销售额。

目前CAR-T产品主要在中美两国上市，约九成被诺华和吉利德两大跨国药企占据。以吉利德的CD19产品Yescarta为例，其于2017年10月获批，2018年销售额为2.64亿美元，第二年就增至5.63亿美元，到2021年增至6.95亿美元。

业界并不认为这样的销售数据有多亮眼，毕竟，在各类血液瘤中，以多发性骨髓瘤为主要适应症的来那度胺这一款药的年销售额就达到了128亿美元。但对此前的CAR-T产品来说，想让销量实现指数级增长，还有不少挑战。

李宗海认为与来那度胺的简单比较并不合适。来那度胺可用于早线治疗，而且在多个适应症上获批。而CAR-T目前还是批准在血液瘤末线治疗。“末线治疗的人群要小很多。如果能往早线治疗推进，那么市场应该会大很多。”

“就算在末线，这个市场也还在不断扩展和成熟。”李宗海说，CAR-T毕竟是个全新的疗法，从管理流程等各个层面都不断在完善，供应链上也需要不断扩大，才能覆盖到更多的国家和地区。此外，在美国住院成本高昂，如果能减少因毒副作用导致的CAR-T之外的住院成本，也能使得更多的患者可及。

科济在血液瘤中也有多个管线，其中核心产品CT053，是一款全人抗靶向BCMA的CAR-T细胞，目前在中国已经完成了一项关键2期临床试验入组，正在准备近期递交新药上市申请（NDA）。该产品也在美国进行关键2期临床试验。

科济药业拥有12款候选产品，其中9款是针对实体瘤的产品

曾有媒体报道称，美国住院病人在医院每天的开支超过4000美金，最贵的是1.25万美金。“基于美国住院成本高昂，考虑到我们既往的数据，总体比较安全，也无治疗相关死亡，我们现在已经在美国开始尝试门诊治疗。如果能门诊治疗成功，那么将明显降低治疗成本。”李宗海说。

目前，在美国已经有两款BCMA靶点CAR-T品种上市，CT053若在美国上市，将面对两个竞争对手。对此，李宗海的观点是，“一个靶点的CAR-T，容得下3-4家企业的品种，特别是像多发性骨髓瘤这种在欧美相对高发的适应症。比如, CD19靶点的CAR-T，在美国目前有4款产品上市了，第四款品种2021年上市，目前的销售额在稳步上升中”他相信，具有竞争力的疗效及良好安全性带来的总治疗费用降低，将为其赢得市场空间。

全球化研发梯队布局，建厂招人“备战”商业化之路

科济药业致力于探索及开发创新技术平台，为全球癌症患者生产更好的细胞疗法产品

为了即将上市的CT053，科济药业已经在筹建商业化团队，计划覆盖全国一线城市和部分二线城市中能够实施CAR-T细胞疗法的重点三甲医院血液科，并伴随着CT041及其他实体瘤候选产品的扩大覆盖到肿瘤科。

“我们的目标是通过与当地主要研究及临床中心合作，建立CAR-T细胞疗法标准化临床管理的集中协作系统，以实现对患者治疗的全流程管理。”年报中的规划早在临床试验时就已布局，科济药业合作的研究者覆盖了北京大学肿瘤医院、上海交通大学附属瑞金医院、仁济医院、新华医院、复旦大学附属肿瘤医院和中山医院、同济大学附属东方医院、同济医院等国内数十家“大三甲”的相关科室。

为了满足全球化的生产需求，科济药业已在中国上海和美国北卡罗来纳州达勒姆建立了工厂并投入临床生产运营。其中，上海工厂可支持每年最多2000名患者的CAR-T治疗，美国则是700名。

目前，科济拥有从质粒、载体到CAR-T的完整生产能力。此外，考虑到往早线治疗实体瘤这种大适应症，该公司也有计划继续在中国和美国扩大其产能，以满足更多患者的需求。这对于CAR-T的商业化保障尤为重要。

全球多发性骨髓瘤新发病例有十几万人，而胃癌胰腺癌的总计新发病例超过150万人。“如果我们仍往早线治疗努力，就有可能满足更多患者的需求，也让这些产品的价值最大化。目前已经有多家企业在布局早线的血液瘤治疗尝试。作为实体瘤CAR-T的引领者，我们也责无旁贷，必须去早线治疗冲锋陷阵，看看是否能有多少患者得到治愈。”李宗海表示。

众所周知，创新药品研发投入巨大，所以需要尽量长的产品生命周期来充分展示其价值。那么，知识产权保护就成了延长产品生命周期的重要保障。事实上，科济已为自己建起了知识产权的护城河：截至2021年12月31日，科济药业拥有300余项专利，其中有60余项全球（包括中国、美国、欧洲及日本）授权专利。这意味着，CT041等产品若能成功上市，将在相当长的一段时间内处于竞争优势，也能大大延长产品的生命周期。而在发达国家，创新药品一般不仅不会出现价格战，往往还能因为通胀等原因做市场的调整，这样也有利于保护这些创新药的市场价值。

在清淡的资本市场大环境下，投资者对未盈利药企已变得尤为“苛刻”。一位长期与各大投资机构打交道的医疗FA（财务顾问）高管发现，“以前‘first-in-class’看的是前三、前五，现在就算你是第一，还要看你身后有几家、落后多少，他们商业能力是比你强还是弱。”而长期的技术壁垒一定需要持续的研发投入，形成属于自己的研发体系和梯队，光靠一款“神药”肯定是不行的。

李宗海认为，美国的创新药竞争总体来说是比较有序的，一般来说同类药物不会超过5家。若能如李宗海预期将CAR-T治疗由末线推向早期，科济药业或许真有可能造出治愈癌症的“神药”，不光是已经被跨国药企验证的血液瘤，还有胃癌、肝癌、胰腺癌这样在中国发病率排名前十的癌症。

事实上，除了CT053和CT041两款重要候选产品，在科济药业的研发梯队中，至少还有9款CAR-T产品面向肝癌等癌症。此外，科济还发展了CycloCAR（用于最大限度减少细胞因子风暴等治疗安全性问题）、THANK-uCAR（同种异体CAR-T技术，有利于大大降低患者治疗成本）、LADAR（提高CAR-T细胞靶向性及靶点可用性）等具有自主知识产权的创新技术平台。李宗海认为，CAR-T细胞领域的发展空间很大，还有诸多难点和痛点需要解决，通过发展这些创新型技术平台以解决这些难点痛点，不仅为更好地满足患者的需求提供了技术支撑，也为科济的长远国际化发展提供了技术保障。

2021年，用于治疗复发/难治多发性骨髓瘤和B细胞非霍奇金淋巴瘤的两款产品，即CT053和CT032的成功licence-out(对外授权)，则让这家尚未盈利的药企有望提前自我造血。科济药业称，这两款产品在韩国市场开发及商业化的首付款和后续里程碑付款共计至多五千万美元，另外还可获得基于韩国所产生的净销售额至多双位数百分比的特许权使用费。李宗海表示，创新药本质上就是为全人类服务的，“在一些我们短时间内没有能力到达的市场，应该通过合作来使这些药品价值最大化。这个对外许可只是科济的起点，科济将会持续与国内外的生物医药企业合作，共同发展以更好地满足患者的需求。”

这或许就是高瓴、礼来亚洲基金等资本巨头下注科济药业的理由。

科济位于上海金山的工厂――中国首个获得CAR-T细胞药品生产许可证的商业化生产厂房