肺癌治疗三问：耐药、基因检测和免疫治疗

肺癌长期占据恶性肿瘤发病率和死亡率的首位，令人谈之色变。随着精准医学的发展，中国肺癌的诊疗手段和方案正在迎来深刻变革，同时更多疑问也随之而来。靶向治疗耐药后如何应对？基因检测如何最大限度发挥作用？免疫治疗如何为肺癌患者带来获益？近日，广东省人民医院首席专家吴一龙教授和广东省人民医院肿瘤医院院长周清教授接受采访时详细阐述了肺癌治疗领域的最新变化。

靶向治疗耐药后怎么办？

国际癌症研究中心数据显示，中国2020年新发肺癌病例高达81.6万例。根据组织病理学特点不同，可分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC） ，其中非小细胞肺癌约占所有肺癌的80%-85% 。

2004年以前，手术、化疗、放疗等是肺癌的主要治疗方式。然而，肺癌早期具有隐蔽性，约70%的患者确诊时已是局部晚期或发生转移，已失去手术机会 ，而放化疗会导致大量正常细胞在治疗过程中被杀死，副反应较严重，患者的治疗需求远远没有得到满足。

" contenteditable="false" imgtitleid="1649418454508" style="white-space: normal; max-width: 100%; width: 226px; height: 344px;" width="226" height="344" border="0" vspace="0" alt="广东省人民医院首席专家吴一龙教授

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“2005年世界首个肺癌口服靶向药在中国上市，晚期肺癌的治疗在放化疗后终于有了新的选择。而2009年首个肺癌治疗靶点EGFR的发现和相关研究的推动，意味着靶向治疗正式开启了肺癌精准治疗的崭新篇章。” 吴一龙教授表示，“靶向药物能特异性地与一些明确的致癌位点相结合，使肿瘤细胞发生特异性死亡，不伤及周围的正常组织细胞，因此全身副反应小，作用精准、效果优越。特别是研究发现，约45.9%的中国非小细胞肺癌患者都有EGFR突变 ，远高于西方患者。因此，EGFR靶向药的出现满足了很大一部分中国晚期非小细胞肺癌患者的治疗需求，相比传统治疗手段显著延长了这部分患者的生存时间。”

尽管一代、二代EGFR靶向药物具有很好的临床疗效，但随着用药时间的延长，约2/3的患者会因T790M突变而发生耐药 。“这时患者主要表现为病灶较治疗前增大较多，或者新出现局部或远处转移。这是因为变异的肿瘤细胞会不断与靶向药对抗，导致靶向药效果不明显了。因此，一旦出现耐药需要及时调整治疗方案。” 周清教授谈道，“2017年上市的第三代EGFR肺癌靶向药作为一、二代靶向药的耐药后治疗方案较好的解决了这一问题，显著改善了这部分患者的中位无进展生存期。另外，不仅仅是EGFR靶点，例如针对ALK靶点的二代靶向药也在近年来先后上市，部分解决了一代ALK靶向药的耐药问题。“

吴一龙教授指出，从去年开始，临床上又出现一种新的克服耐药的方案――“抗体偶联药物（ADC）”，这种被称为“生物导弹”的药物为耐药后治疗提供了新的方向。“未来还有三到四种非常革命性的创新治疗方案也在研究之中。我们相信未来在耐药问题上还将会有更多新的突破。“

基因检测成为肺癌诊治刚需

除了改善耐药问题，为让患者能够获得更长的生存期以及更高的生活质量，专家们也一直在探索如何实现靶向药物的临床获益最大化。

“靶向治疗是从晚期开始发展出来的，所以最早的进步都是从晚期二线再到晚期一线，以及从晚期向早期和中期过渡。在相关研究的推动和论证下，第三代EGFR靶向药近年来也陆续获批了晚期一线治疗的适应症，不仅显著延长患者中位无进展生存期，延缓耐药的发生，还能显著延长患者的总生存期，给患者带来了更好的生存获益以及更好的安全性 。”周清教授指出，“晚期治疗的目的是为了提高生活质量，延长生命；而早期做完手术以后，患者最关心的问题是怎样才能不复发，或者推迟复发。得益于靶向治疗相关研究的进展，相对传统的术后辅助化疗，EGFR突变的早期患者术后也能通过辅助靶向治疗进一步降低复发率 ，且毒副作用轻微，安全性和耐受性更好 。”

在精准医学时代，吴一龙教授还特别强调：“无论具体分期，在使用有明确靶点的抗肿瘤靶向药物前，均需进行基因检测。第一，患者确诊的时候必须要做基因检测，以此确定分型决定治疗方案；第二，发生耐药的时候肯定要做，要找到耐药的缘由来调整治疗方案；第三，建议早期患者治疗后定期检测，检查是否有基因重现，进一步确定是否需要进行相关的干预。“

免疫治疗开启肺癌治疗新时代

相对于EGFR、KRAS、ALK等常见的靶点，罕见靶点的发生率较低且缺乏对应药物，这部分患者一直面临着被忽视、难治愈的困境。

周清教授解释说：”目前我们了解到的非小细胞肺癌的驱动基因，除了占比45%左右的EGFR靶点，还包括5%左右的ALK、1%左右的ROS1等少见和罕见靶点。但因为肺癌患者人群总体较为庞大，所以这些患者的人数并不少。而且，无论是常见还是少见靶点的占比，对具体单个个体来说就是100%，正所谓‘小靶点，大获益’。“

周清教授表示，近年来针对少见和罕见的驱动基因靶向药物发展十分迅速，例如2021年国内首个针对RET靶点及MET外显子14跳跃突变的靶向药先后获批上市，让这部分患者终于摆脱了“无药可用”的困境。“值得一提的是，2021年首个中国自主研发的MET抑制剂获批，意味着针对MET罕见突变，中国独立实现了药物首创和‘从零到一’的突破，以及本土研发和国际接轨，具有里程碑的意义。”

尽管不少肺癌患者的治疗需求已通过靶向治疗得到满足，但在亚裔患者中，相当一部分的NSCLC患者驱动基因为阴性，SCLC在相关驱动基因的研究上也面临困局。因此，当前靶向治疗并不能满足这部分患者的治疗需求。吴一龙教授指出：“近年来，随着免疫抑制剂及抗血管生成药物的广泛应用，给这部分患者带来了更多治疗手段。所谓免疫治疗就是通过借助人体自身免疫系统以摧毁肿瘤细胞的一系列免疫相关治疗方式，具有提高免疫系统识别排除肿瘤细胞的能力、对正常组织影响轻微等特点。目前肺癌的免疫治疗多指‘免疫检查点抑制剂’，如PD-1/PD-L1抑制剂。2018-2019年，国内PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂相继获批上市，开启了肺癌免疫治疗的新时代。“

“相比传统的治疗方案，免疫治疗的疗效持久，时间跨度也较大，具有良好的拖尾效应，且不良反应整体发生率低于化疗，绝大部分免疫相关不良反应也都是可逆的。而晚期鳞癌及无驱动基因的非鳞非小细胞肺癌、III期不可切除非小细胞肺癌、广泛期小细胞肺癌等更多不同类型的患者也因为免疫治疗的出现有了新的治疗选择。“吴一龙教授补充道。

【记者】严慧芳

【作者】 严慧芳

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