通用「模块化」CAR-T：信达继续发力细胞疗法

2月21日，信达生物宣布其研发的全球首创通用「模块化」Claudin18.2嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）注射液（研发代号：IBI345）在治疗晚期 Claudin18.2阳性实体瘤的临床试验中完成首例患者给药。

这款新药来自于信达在2020年6月9日与罗氏达成的合作。在该项合作中，信达可利用罗氏专利技术开发 2:1 双特异性 T 细胞抗体和通用型 CAR-T 疗法以用于血液肿瘤和实体肿瘤治疗，并负责产品的研发、生产和商业化，具体交易金额未披露。而罗氏则对基于该平台开发产品的中国以外权益拥有选择权，若行使选择权，将向信达支付首付款（最高 1.4 亿美元）、里程碑款（最高19.6 亿美元）和两位数比例销售提成。IBI345 是首个基于此战略合作和创新性技术平台进入临床开发阶段的产品。

近期，信达逐渐开始通过不同合作模式切入包括抗体偶联药物（ADC）、免疫刺激抗体偶联物（ISAC）、细胞治疗等多类型疗法的开发当中。以细胞疗法为例，信达既通过与 MNC 合作获得新的平台技术以支持早期研发，如本次新进临床的 Claudin18.2 CAR-T IBI345；也对潜力管线直接出手引进，如与驯鹿医疗合作的 BCMA CAR-T IBI326。

IBI345：通用「模块化」 CAR-T

作为通用「模块化」CAR-T 细胞产品，IBI345 由两个组分组成：抗 Claudin18.2 抗体和「模块化」CAR-T 细胞。具有相较于传统 CAR-T 细胞，一方面 IBI345 可以通过抗体和细胞双重作用增加抗肿瘤疗效，利用抗体的「靶向标定」作用放大抗原靶点信号，引导 CAR-T 细胞进入肿瘤并启动识别和杀伤效应；另一方面，通过调节抗体给药可调控 CAR-T 细胞活性，从而达到控制毒副效应的目的。

同时，「模块化」CAR-T 具有通用性，可以结合不同抗体，通过序贯或同时给予一种以上靶向不同抗原靶点的抗体，治疗抗原表达高度异质性的实体肿瘤或抗原缺失导致的肿瘤复发，从而有望在实体瘤 CAR-T 治疗中取得突破，并降低 CAR-T 细胞治疗费用，提高患者 CAR-T 细胞治疗可及性。

2022 年 1 月，信达生物首次在 ClinicalTrials.gov 登记启动 IBI345 的首项研究者发起临床试验（IIT；NCT05199519），以探索 IBI345 的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效，摸索临床给药剂量和方案，为后续正式 IND 申报提供临床数据支持（Insight 往期报道：信达生物第 2 款 CAR-T 启动临床！多靶点深度布局）。今日，信达宣布完成了首例受试者给药，目前入组仍在进行中。

CAR-T 细胞作为一种基因工程修饰的新型高效、精准靶向的肿瘤细胞免疫治疗药物，已经在血液肿瘤治疗中展现出巨大治疗潜力。目前据 Insight 数据库统计，在美国已有 5 款 CAR-T 疗法获批，均为三线及以后血液瘤的自体 CAR-T 疗法。不过据 2021 年各 MNC 药企公布的财报信息，全年 CAR-T 疗法的全球总销售额已经超过了 17 亿美元，并以 20% 以上的同比增幅逐年攀升。而在国内，2021 年可谓是细胞疗法「元年」，两款 CAR-T 疗法先后获批上市，使中国上市 CAR-T 疗法领域实现破零。

在此基础之上，实体瘤和异体通用型 CAR-T 是众多细胞疗法企业探索的两个重要方向，更广阔的患者人群覆盖、更高的给药可及性有望帮助细胞疗法获得更大的成功。而在实体瘤探索之外，Claudin18.2 是最受药企青睐的靶点之一。

Claudin18.2 是 Claudin 蛋白家族中的一员，是一种具有高度组织表达特异性的蛋白，正常生理状态下仅在胃粘膜上已分化的上皮细胞中表达。研究显示，在许多胃癌、胰腺癌、管食道腺癌、结直肠腺癌等肿瘤中 Claudin18.2 呈现高表达现象，尤其在晚期胃癌及胰腺癌患者人群中阳性率超过 50%，使之成为这些癌种领域的一个理想靶点。

目前全球范围内尚无靶向 Claudin18.2 的疗法获批上市，不过药企已经蜂拥而上开发针对这一靶点的单抗、双抗、ADC 和细胞疗法。其中单抗占大头，据 Insight 数据库显示，仅国内就有 12 款 Claudin18.2 单抗正在临床开发中，双抗和 ADC 也分别有 5 款、6 款进入临床。

不过对于 CAR-T 疗法而言，当前国内仅科济制药一家开发，研发代号为 CT041，已经针对晚期胃/食管胃结合部腺癌和胰腺癌患者启动了 Ib/II 期临床试验。

在 2021 ESMO 上，科济公布的临床结果显示，截至 2021 年 4 月 8 日，在 37 例接受消化系统肿瘤患者中总体客观缓解率（ORR）为 48.6% （95%CI，31.9%，65.6%） ，其中 28 例胃癌患者的 ORR 达到了 57.1% （95%CI，37.2%，75.5%）。

18 例胃癌患者既往至少 2 线治疗失败，并接受了 2.5×108 CAR-T 细胞输注（44% [8/18] 的患者既往接受抗 PD-(L)1 单抗治疗）。在这一人群中的总体 ORR 为 61.1% (11/18)，中位无进展生存期（mPFS）为 5.4 个月 (95%CI，2.6，NE)，中位总生存期（mOS）为 9.5 个月 (95%CI，5.2，NE)。疗效结果已经初步证实 Claudin18.2 的潜力。

信达研发的 IBI345 利用通用「模块化」技术，与当前在研 Claudin18.2 CAR-T 具有差异性，期待后续 IIT 研究的数据披露。胃癌和胰腺癌都是严重危害人体生命健康的消化系统恶性肿瘤，根据 WHO 报告，2020 年胃癌从发病率和死亡率两方面均是中国的第三大癌种，新发人数 48 万，死亡人数 37 万；胰腺癌发病率与死亡率之比为 1：0.89，也被称为「癌中之王」。希望 CAR-T 疗法的开发能改善治疗现状，带来更多获益。

IBI326：2022 上半年将申报上市

IBI326 是由信达生物和驯鹿医疗制药联合开发的第二代全人源 BCMA 靶向 CAR-T 疗法。根据信达披露的信息，预计在 2022 年上半年即将递交 IBI326 的新药上市申请，有望成为国内首款上市靶向 BCMA 的 CAR-T 疗法。

该候选产品以慢病毒为基因载体转染自体 T 细胞，CAR 包含全人源 scFv、CD8a 铰链和跨膜、4-1BB 共刺激和 CD3ζ 激活结构域。基于严格的筛选，通过全面的体内外功能评价，IBI326 CAR-T 候选产品具有强有力和快速的疗效，并有突出的持久性。

2021年12月，信达生物与驯鹿医疗在2021 ASH 年会上以口头报告形式展示了IBI326的最新1/2期注册性临床研究结果。这是一项在中国开展的单臂、开放性、多中心临床研究，入组了既往接受 ≥ 3 线治疗、浆细胞膜表达 BCMA 阳性、ECOG评分0-1分的复发/难治性多发性骨髓瘤 （R/R MM）患者，主要研究终点为总体缓解率（ORR）。截至 2021年10月12日共入组79例受试者，包括9例参与研究者发起的早期探索性研究（IIT）的受试者与70例参与注册临床研究（NCT05066646）的受试者。

结果显示，IBI326 拥有卓越且持久的有效性，ORR 为 94.9%，完全缓解/严格意义的完全缓解（CR/sCR）为 58.2%，且随着随访时间的延长，反应有加深的趋势。回输后6个月、9个月和12个月的PFS分别为78.0%、76.0% 和 71.0%。对于既往接受CAR-T治疗后复发的受试者仍然有良好的疗效，试验中入组的 13 例既往接受 CAR-T 治疗的受试者的ORR 为76.9%，61.5%达到非常好的部分缓解（VGPR）及以上，CR/sCR为46.2%。

安全性方面同样优异且可控，大部分患者为 1~2 级细胞因子释放综合征（CRS），仅 IIT 阶段 2 例受试者为 3 级以上CRS，无 4 级/5 级 CRS。所有受试者的 CRS 和 ICANS 均得到缓解，其中 20% 受试者使用了托珠单抗治疗，34.7% 受试者使用了糖皮质激素治疗。

这项研究是全球首个入组既往 CAR-T 治疗失败的受试者的注册临床试验，有望解决这部分无药可医的治疗需求。后续这款药物的临床开发还将从四个维度推进：前线治疗、联合用药、适应症拓展、海外布局。

2021年2月，IBI326 已获得国家药品监督管理局 (NMPA) 药品审评中心 (CDE)「突破性治疗药物」认定，用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤。预计报上市后，有望获得优先审评资格，加速上市进程。