FDA发布抗体偶联药物监管指南草案 这些点值得关注

  • 2022-02-14 18:00:12    健康一线
  • 陈更
  • 健康

近年,抗体偶联药物(ADC)作为一类全新的分子类型,在医药产业掀起波澜。这些创新疗法不仅代表了产业的创新,也实实在在为罹患不同癌症的患者带来了改变。万众瞩目之下,这类疗法未来的开发设计要点,也受到产业的广泛关注。本周,美国FDA发布了一份ADC的监管指南草案,提到了开发上需要注意的一些要点。在本文中,让我们一道来了解下其中的关键信息。

FDA发布抗体偶联药物监管指南草案 这些点值得关注

ADC简介

如其名字所示,ADC分子由两部分组成:一部分是抗体或是抗体片段,能识别目标细胞表面的特定抗原靶点(如肿瘤特异的抗原),另一部分则是被称为载荷的小分子药物,往往具有细胞毒性。两者通过一个连接子进行偶联。

在理想情况下,一款ADC分子在进入人体后,其抗体部分会结合到目标细胞上。随后,通过内吞等机制,整个ADC分子会进入细胞体内。在溶酶体等酸性环境,或是当溶酶体中的酶降解抗体/连接子后,载荷分子就会被释放出来。理论上说,这些载荷分子只会影响目标细胞,对非目标细胞(如不表达特定肿瘤特异抗原的健康细胞)影响较小。基于其作用机制,相比口服载荷药物,或是静脉注射载荷药物,通过ADC方法递送载荷药物的方式,其载荷的系统暴露水平相对会较低。

为了帮助医药产业更好地开发ADC分子,FDA公布了本指南的草案,强调了FDA对临床药理学的一些考量,以及在ADC分子开发上的一些推荐。这些内容涉及生物分析方法、剂量策略、剂量-响应及暴露-响应的分析、免疫原性、以及药物-药物相互作用等内容。考虑到ADC分子上连接了小分子药物,其监管指南也和其它生物制品有所区别。

ADC剂量策略

FDA在指南草案中指出,由于ADC分子本身由抗体和细胞毒性药物组成,最优的剂量策略,需要考虑到抗体药物和载荷药物在药代动力学和药效学上的区别。考虑到这些载荷具有细胞毒性,即便是少量的系统暴露,可能都会引起严重的不良反应。为此从安全性上看,载荷的毒性往往是限制剂量的因素。

在首次人类研究(first-in-human studies)里,FDA强烈推荐选择广泛的剂量范围,并在早期临床试验(如1期或2期的扩大分组研究)里选择多个不同的剂量水平用于评估ADC分子的安全性和活性。为了选择用于关键研究的剂量,在早期试验中也需要考虑总体的耐受性。指南草案中提到,ADC分子及其各个组成部分的安全性和/或有效性数据,也能用于剂量的选择。此外,一些生物标志物,以及受体的占有数据也能用于支持。

FDA同样提到,一些来自内在和外在的因素(如肾脏或肝脏受损,或是药物之间的相互作用),同样会影响到剂量的选择。比如在普通人群中使用的剂量,未必适用于某个特定人群。而倘若要调整剂量,使得特定人群中的药物暴露(通常是载荷)水平达到普通人群中的水平,那么可能会影响整个ADC分子的暴露,从而影响疗效。这也是临床开发上具有挑战性的一点。

生物分析方法

在首次人类研究中,FDA建议对ADC、其组成部分、以及任何具有活性的代谢产物进行定量分析。对于未偶联的载荷,所使用的生物分析方法需要具有足够的灵敏度,足以检测出对临床具有意义的细微系统暴露变化。此外,如果ADC分子结合的靶点本身容易脱落,并以相当的水平在血液里进行循环,那么FDA推荐进行生物分析,区分结合靶点的ADC分子和未结合靶点的ADC分子。

FDA同样指出,如果决定不对特定的成分进行分析,则需要有特定的考量和理由。比如当使用足够灵敏的方法,也检测不到未偶联的载荷,FDA就可能不推荐对这些未偶联载荷进行测量。类似的,如果ADC分子中的抗体仅仅作为选择性递送的载具,且抗体的总浓度与ADC的总浓度高度相关,那么FDA也可能不推荐测量这些未偶联的抗体。

以下是一些具体情况的具体分析:

器官受损的研究:需要测量ADC分子、未偶联的载荷、以及活性代谢成分。如果机制上存有相关性,也需要测量总的抗体水平。

QTc评估:通常来说,测量未偶联的载荷以及活性代谢成分就已足够。如果未偶联的载荷的暴露量很低,且无法被量化,还需要进行基于时间的分析,通过检测ADC本身来检验给药效果。

对于药物之间相互作用的研究:如果生物分析方法灵敏度很高,足以找到未偶联载荷较低的系统暴露,那么测量未偶联的载荷以及活性代谢成分就已足够。另外,如果ADC分子的抗体部分与药物之间相互作用有关,也推荐检测ADC分子或是总的抗体水平。

对于药代动力学可比性的分析(如比较由于生产过程变化或剂型变化带来的改变):应测量ADC分子及其组成部分的浓度。

剂量/暴露与响应的关系

FDA的指南中提到,除了需要评估ADC的剂量与响应之间的关系外,还需要评估暴露和响应之间的关系,以理解ADC分子、其组成部分、以及活性代谢产物的安全性和有效性。与上文所说的类似,如果载荷或活性代谢成分的系统暴露水平较低,或是抗体本身没有药效上的活性,又或者总的抗体水平与总的ADC水平高度相关,那么可以考虑不进行暴露与响应之间关系的分析,并给出正当理由。

此外,如果抗体结合的靶点本身容易脱落,有相当程度的靶点进入系统循环,那么暴露与响应的关系分析,只应考虑没有和脱落并进入循环的靶点结合的ADC分子和/或总抗体。做类似的分析时,需要考虑循环中已结合,以及尚未结合靶点的ADC分子相对浓度,两者浓度之间的关联,以及结合靶点的ADC分子保留药理活性的可能性。

需要考虑的内在因素

FDA的指南草案指出,肾脏或肝脏的损伤、体重、年龄、性别等因素都可能影响ADC分子、其组成部分、以及潜在活性代谢成分的暴露。为此,在进行临床试验时,需要评估人群中的药代动力学。此外,对于特殊情况,也需要有特殊考虑。

首先就是器官受损的情况。未偶联的载荷以及活性代谢成分会通过肾脏或肝脏进行清除,因此这两个器官倘若功能受损,就会改变药物的暴露,可能影响ADC分子的安全性和/或有效性。比如对于使用抗体片段,以及整个分子量不超过69 kDa的ADC分子,它们可能通过肾脏途径进行清除。此外,在一些肝功能受损的患者中,也观察到ADC暴露水平的变化。也正是因为这些原因,在ADC的开发上,FDA建议应当做好评估工作。

其次则是和遗传相关的一些因素。比如有些基因变异,和/或抗体靶点的一些表达情况,可能影响患者对ADC分子的响应。另外,肝脏里一些起代谢作用的酶,以及转运蛋白也可能会影响未偶联载荷的代谢和运输,从而影响代谢率。最后,Fc-gamma受体的功能性遗传变异可以影响其与IgG分子的结合,从而改变抗体依赖的细胞毒性反应——这是ADC分子起效的作用机制之一。

其它考量

FDA还在指南草案中列举了其它一些考量因素,比如需要进行QTc评估,了解ADC分子是否会延长心脏跳动的QT间期——ADC分子的未偶联载荷可能对其产生影响。此外,开发者也需要评估ADC分子的潜在免疫反应。这包括由抗体带来的免疫反应,也包括由载荷,或是连接子带来的免疫反应。

最后,FDA的指南草案还提到了药物之间的相互作用。在开发ADC分子时,需要纳入体外的药物相互作用分析,理解未偶联载荷及活性代谢成分的潜在风险。此外,FDA也推荐基于体外分析的结果,进一步进行体内的相互作用分析。FDA也列举了一些推荐进行药物之间相互作用分析的场景:其它药物与ADC分子享有同样的靶点;其它药物可能干扰或者抑制ADC分子与相应受体的结合;使用免疫抑制剂,且ADC分子的药代动力学受免疫原性影响。

总的来说,ADC的剂量可能不大容易调节。因此开发者需要理解其它药物能否安全地与ADC药物联合使用。

总结

作为一类最近得到广泛关注的疗法,ADC分子也是许多公司的开发重点之一。理解FDA的指南草案,有助于更好地设计和执行开发项目。当然,FDA的这份指南草案只是建议,并不是监管上的强制要求,因此仅供参考。

参考资料:

[1] Clinical Pharmacology Considerations for Antibody-Drug Conjugates, Retrieved February 11, 2022, from https://www.fda.gov/media/155997/download

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