奥希替尼导致这个严重不良反应，99％ 医生不知道！

奥希替尼已经成为具有 EGFR 经典突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的标准一线治疗方案。奥希替尼通常耐受性良好，不良反应轻微可控。然而近日报道了一例接受奥希替尼导致 4 级爆发性肌炎的病例，带来了新的警示。

病例简介

患者女，52 岁，诊断为Ⅳ期肺腺癌伴骨及颅内转移，分子检测显示 EGFR L858R 突变，PD-L1 TPS 10%。患者接受奥希替尼 80 mg Qd 治疗，同时服用阿哌沙班治疗无症状肺栓塞。

患者服用奥希替尼 4 天后出现轻微乏力和肌肉酸痛。1 周后无力增加。12 天后，短途步行需辅助，上臂肌力降低。

实验室检查示转氨酶升高，天冬氨酸转氨酶（AST）942 U/L，丙氨酸转氨酶（ALT）433 U/L。患者停用奥希替尼，然而 AST 持续升高至＞1000 U/L，肌酸磷酸激酶（CPK）升高，达到 29680 U/L。脊椎和下肢 MRI 提示肌肉水肿（图 1）。

图 1 下肢 MRI 示肌肉水肿（图源：参考文献 1）

患者未行肌活检和肌电图检查。病毒性肝炎，抗线粒体抗体，EB 病毒和巨细胞病毒检测阴性。风湿抗体如抗 Jo，抗 SS-A，抗 PL-7，抗 PL-12，抗 EJ，抗 SRP 及抗核抗体均无异常。抗 SS-A 52KD 抗体轻度升高达到 50（正常＜20），HMGCR 抗体强阳性 154（正常＜20）。神经肿瘤检测如抗神经元细胞核抗体，抗 GAD 抗体，抗神经胶质核抗体，Amphiphysin 抗体等均为阴性。

患者开始泼尼松 40 mg 口服 Qd 治疗，CPK 开始下降。但四肢无力感增强，深腱反射保留。之后发生吞咽困难，喉镜可见口咽肌肉无力。

经验性使用甲泼尼龙 60 mg IV Qd 和丙种球蛋白 1 g/kg IV Qd 治疗。患者逐渐出现言语及呼吸困难，入院 2 周后负性吸力（NIF）跌至最低点-12 cm 水柱，发生低氧血症，转入 ICU 呼吸监测。

神经科会诊诊断为广泛肌肉坏死导致的突触前肌纤维损伤。开始经验性使用吡啶斯的明 2 mg IV q3 h 以延长乙酰胆碱作用时间，代偿突触功能不全。尽管血浆乙酰胆碱受体抗体阴性，但用药后肌力增加，NIF 改善至-30 cm 水柱。

逐渐将激素和吡啶斯的明减量，恢复了部分远端力量，四肢达到 4+/5 级肌力。近端肌肉依旧无力，但是可以正常饮食，不需要吸氧。2 月后出院。2 月内未接受抗肿瘤治疗，评效稳定，拟恢复后接受化疗和脑放疗。

奥希替尼诱导肌炎

概念和发生情况

肌炎为一组具有异质性的疾病，包括慢性肌肉无力，肌肉耐力降低，或无症状性 CPK 升高。可伴有肌炎特异性抗体或肌炎相关性抗体阳性。

奥希替尼导致严重不良反应罕见。FLAURA 研究中 3～4 级不良事件（AE）发生率为 42%，其中腹泻最为常见。肌肉骨骼疼痛发生率为 10%，AST 和 ALT 升高发生率分别是 10% 和 7%。奥希替尼 4 项关键研究中，仅 AURA2 研究报道了 2 例（1%）患者发生 CPK 升高，均为 2 级而无横纹肌溶解。

但是一项病例系列中报道了 4 例奥希替尼导致的肌炎，发生率高达 10.5%。其中 2 例具有轻度症状，2 例单纯通过 CPK 监测发现，发生于用药后 2～11 周，均为 1～2 级，1 例后来 CPK 发展为 4 级（2511 U/L）但依旧无症状。

机制

此例患者和之前报道病例表现不同，停药后依旧进展且表现为爆发性重度肌炎过程。患者具有抗SS-A 52KD 抗体升高，这是一种肌炎相关性抗体，常见于 Sjogren 综合征或系统行红斑狼疮等系统自身免疫病中的肌炎，但是此例患者并没有自身免疫病表现。

此外，患者还出现 HMGCR 抗体升高。HMGCR 抗体和他汀诱导免疫介导坏死性肌病相关。他汀导致肌病可表现为 CPK 升高和近端肌肉无力，通常停止他汀类药物后过程依旧持续。他汀类可改变 HMGCR 蛋白构象，通过暴露隐藏表位激活自身免疫。但此例患者未服用他汀类药物，而 EGFR 抑制剂是否可影响 HMGCR 抗体还不清楚。

此外，病例作者认为奥希替尼主要通过CYP3A4/5代谢，是 CYP3A4 的弱诱导剂。患者同时服用的阿哌沙班也通过 CYP3A4 代谢，可能相互影响而导致代谢不佳。但是根据药学研究二者合用并不需要调整剂量。

目前关于奥希替尼导致肌炎的报道有限，而对免疫检查点抑制剂（ICI）导致的肌炎研究更多。尽管二者发生机制可能不同，但也有可借鉴之处。

一项研究报道 ICI 导致重症肌无力（MG）的患者中，部分合并有肌炎/心肌炎。这些患者抗乙酰胆碱受体抗（AChR）体阳性率为 66%，不是所有患者都出现眼睑下垂典型症状，也具有 CPK 升高，同时疾病发展快，死亡率高达 23%。

因此，此例患者具有爆发性表现，停用奥希替尼后肌炎依旧进展，使用激素和吡啶斯的明治疗后逐渐起效，要想到并发症重叠出现的可能。

诊断

病例中患者未行肌电图、肌肉活检等检查，因此诊断其实欠明确。在怀疑患者出现肌炎时，应同时想到做好诊断和鉴别诊断。

治疗

皮质激素：对于高度怀疑免疫机制介导的肌炎，皮质激素依旧是首选药物。可参考 ICI 诱导肌炎使用，如 1～2 级肌炎可使用泼尼松 0.5～1 mg/kg/d 治疗，3～4 级使用甲泼尼松龙 1 g/d 冲击 5 天。

丙种球蛋白和血浆置换：激素治疗无效的严重病例中，应考虑加用丙种球蛋白或血浆置换。

胆碱酯酶抑制剂：对于怀疑有 MG 的患者，可考虑同时使用吡啶斯的明。

预测和监测

ICI 相关肌炎研究显示如果治疗前检测抗体阳性，接受 ICI 治疗后可导致爆发性起病，因此有学者建议基线时检测相关抗体。而奥希替尼导致肌炎罕见，因此基线常规检测的性价比较低。但是医师应有此意识，并做好患者教育。

一旦发生，则可使用CPK，ESR，CRP等指标进行病情监测，这些指标可以反映治疗的有效性。

参考文献

1. Crowley F, Fitzgerald B, Bhardwaj A, Siraj I, Smith CB, Life-Threatening Myositis in a Patient with EGFR-mutated NSCLC on Osimertinib: case report, JTO Clinical and Research Reports (2022)

2. Parafianowicz P, et al. Myositis - A common but underreported adverse effect of osimertinib: Case series and review of the literature. Cancer Treat Res Commun . 2020;25:100254.

3. Solimando AG, et al. Immune Checkpoint Inhibitor-Related Myositis: From Biology to Bedside. Int J Mol Sci. 2020;21(9):3054.zhil

4. Safa H, et al. Immune checkpoint inhibitor related myasthenia gravis: single center experience and systematic review of the literature. J Immunother Cancer. 2019;7:319.

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