衰老细胞克星PCC1已被发现，人类衰老还是不可避免的吗？

追求生命的长度，古亦有之。求仙问道，炼丹服药，嫦娥奔月，无不透露着古人对延长生命的渴望。随着医疗水平的不断提高，现代人类的寿命也在不断延长，但是衰老仍然是一件不可避免的事情。

那么引起人类衰老的原因到底是什么？人类又能否有针对性地解决这个问题？

我们为什么会“衰老”？

皱纹出现，皮肤松弛是我们直接感受到的衰老气息，那么到底什么是衰老？它又因何出现？

从生物学上讲，衰老是生物随着时间的推移，自发的必然过程。它是复杂的自然现象，表现为结构的退行性变、机能的衰退、适应性和抵抗力减退。

在生理学上，把衰老看作是从受精卵开始一直进行到老年的个体发育史。

从病理学上，衰老是应激和劳损、损伤和感染、免疫反应衰退、营养失调、代谢障碍以及疏忽和滥用药物积累的综合结果。

关于衰老的原因，其实，早在1881年，知名的演化生物学家奥古斯特・魏斯曼(August Weismann)就曾指出：人类之所以会死亡，原因在于耗竭的组织无法永久自我更新，细胞的分裂能力也有极限。1961年，莱奥纳德・海弗里克(Leonard Hayflick)证实了魏斯曼的论断。他发现，哺乳动物的细胞分裂能力有限，而这一现象也被称为“海弗里克极限”。大多数情况下，真核生物细胞有丝分裂大约50次左右，就会进入细胞凋亡程序。

细胞凋亡是一种主动性死亡，是多基因严格控制的过程，具有广泛的生物学意义，例如，在胚胎发育时期清除多余的细胞，有利于器官的建成；当细胞被病毒感染或发生癌变时，机体也会通过凋亡的方式加以清除。但是，有一部分细胞并没有完成全部的分裂次数任务就停止了增殖，成为了静止的不分裂的细胞，这些细胞的累积，导致组织自我修复能力逐渐下滑。科学家将这一部分细胞命名为衰老细胞（senescent cells）。通过研究证实：衰老细胞会停止自我复制和分裂，但是它们又不肯乖乖凋亡，只是像“僵尸”一样不断分泌一些蛋白质，抵御死亡的到来。

魏斯曼教授

（图片来源：维基百科Wikipedia）

概括而言，衰老细胞有以下三个特征：

最明显的特征，就是“停止生长”。随着个体年龄的增加，来自外界和内部的种种问题相继出现，都会让细胞做出“停止生长”的决定；

衰老细胞的第二个特征是活跃的分泌能力。研究发现，这种衰老细胞会分泌100余种不同的蛋白质，它们能改变细胞微环境并导致多种病理状态的发生，与不少衰老相关慢性疾病存在潜在因果关系；

衰老细胞的第三个特征是对细胞凋亡的抵抗能力。细胞凋亡在人体内起到了重要的调控作用，能确保组织内的细胞达到最佳的平衡，但出乎意料的是，衰老细胞似乎不受相关通路的调控。

总而言之，这些“老而不死”的细胞就这样静静地待在组织内，不断向四周分泌影响周围细胞的因子，引起衰老相关的疾病。

抵抗衰老路漫漫

引起衰老的因素多种多样，食物、环境、运动、药物等等均可以影响人类衰老进程，营养均衡的食物、洁净的水源、无污染的空气、适当运动、正确使用药物可以在一定程度上延缓衰老。

近些年来，关于抗衰老的研究多种多样，包括输注年轻人血浆、干细胞疗法、通过特定方法增强特殊种类和特殊时期的细胞自噬过程、间歇性禁食、促进神经生成以逆转艾尔兹海默症、服用抗氧化物和草药等研究方向都是很有前景的，然而这些方法或者仅在动物实验中确认有效，需要临床实验以评价长期疗效以及副作用，或者因为技术和伦理问题，以至于均未能产业化。

2013年《细胞》杂志发布了研究成果，年轻小鼠血液中一种名为GDF11的蛋白质生长因子能让年迈老鼠的肌肉力量增强，从而使老化的大脑得到修复。然而，2015年发表于《Cell Metabolism》的一项研究显示，随着年龄增大，小鼠体内GDF11的含量非但没有下降，反而增加了，而且抑制了骨骼肌的再生，这与前期的研究相矛盾。因此在2019年，美国食品和药物管理局（FDA）发布警示，血浆输注治疗中涉及了较大的输血量，可能有感染、过敏、呼吸和心血管等风险，这导致了血浆输注治疗始终未获批准。

还有一种干细胞疗法，曾受到关注。

干细胞是一类具有自我复制能力的多潜能细胞。在一定条件下，它可以分化成多种功能细胞，因为其具有再生各种组织器官和人体的潜在功能，被医学界称为“万用细胞”。干细胞疗法是利用干细胞或干细胞来源的细胞来替代或修复因外源伤害、疾病或老化而受损组织的治疗方法。干细胞疗法大致可分为三种不同的方法：

(1) 通过生长因子、细胞因子等分子刺激本体的干细胞，诱导受损组织的自我修复过程；

(2) 直接在受损组织部位注射干细胞，使其分化并替代损坏的组织；

(3) 第三种方法是干细胞来源的细胞、器官或组织的移植。

尽管干细胞疗法在治疗各种疾病方面有很大的希望，但是有许多伦理、技术和基本的科学问题阻碍了干细胞技术的发展。

首先，干细胞疗法的治疗费用非常昂贵；

第二，卵母细胞及囊胚在干细胞治疗中的应用一直备受争议；

第三，治疗效果会受到机体对外源细胞组织排斥的限制。

此外，干细胞具有无限分裂的能力，这一特征与肿瘤细胞相同，因此癌变的风险也限制了干细胞疗法在疾病治疗中的应用。

此外，人类还发现了衰老调控基因。科学家们在基因海洋中筛选出负责调控小鼠衰老的基因片段，利用一定的技术手段，将这些基因片段敲除掉。实验结果显示，敲除衰老调控基因可以减少小鼠体内衰老细胞的比例，显著降低血液中促炎因子的水平，延长生理性衰老小鼠和早衰症小鼠的寿命。这项技术最大的优势是可以从分子层面“操控”这些基因以延缓小鼠机体的衰老，实现靶向操作。

既然敲除基因都可以做到，那么有没有相关药物，可以直接杀死衰老细胞，从而达到降低衰老细胞水平的目的？

前景较为优秀的抗衰老物质以及它们对特定衰老标识的作用

（图片来源：Nature Reviews Drug Discovery）

答案是可喜的。截至目前，科学家们已经找到了达沙替尼、槲皮素等10余种清除衰老细胞的药物。Unity Biotechnology已经建立了大型档案，详细记录了衰老细胞与疾病、相关药物的对应信息，目前这个数据库正随着研究深入进一步扩大。

虽然科学家们已找到10余种清除衰老细胞的药物，而且在临床上取得了一定的效果，但是为了降低副作用，治疗不能经常性进行。对于抗衰老药物研发而言，最大的障碍在于衰老并不是单因素所导致的。

但，科学家们探索的脚步仍未停下。

近日，全球顶级科学杂志《Nature Metabolism》发布重大研究成果：中国研究团队从特定葡萄籽中提取出PCC1(原花青素C1)，能够高效且安全地清除衰老细胞。当科学家们单独对衰老小鼠使用原花青素C1时，其健康中位寿命延长了64.2%。

听上去很厉害，但与其他清除衰老细胞的药物相比，原花青素C1有什么特殊意义，值得科学界如此轰动呢？

文章截图

（图片来源：National Library of Medicine）

大显身手的花青素C1，有什么厉害的？

为了寻找能够有效调节衰老细胞的新化合物，中国科研团队在46种植物源药物组成的植物化学文库(PDMA文库)进行了无差别筛选，发现特定的葡萄籽提取物和作为其活性成分之一的原花青素C1对衰老细胞有特殊的影响。之所以选择葡萄籽提取物作为主要研究方向，很大程度上是科研团队考虑到这是一个尚未被开发的领域，获取填补空白级别的研究成果的希望较大。

科研团队首先利用特定的葡萄籽提取物进行试验，通过分析细胞存活率，发现葡萄籽提取物从0.75μgml-1浓度开始就会诱导衰老细胞死亡，但不会导致增殖细胞死亡。在0.75μgml-1浓度下，衰老细胞存活率下降到约10%，而增殖细胞的活力即使在15.00μg ml 1浓度下也不受影响（这是该实验细胞检测中使用的最高浓度）。充分表明葡萄籽提取物对衰老细胞具有显著的选择性和特异性。

但是葡萄籽提取物是一个混合物，到底是哪种单体成分发挥作用呢？科研团队分析了葡萄籽提取物的组成，发现了三大类植物化学物质，包括酚酸、类黄酮(如黄烷-3-醇、原花青素)和其他化合物。其中原花青素C1引起了团队的关注，因为原花青素C1已被证明可以诱导细胞DNA损伤，并且造成细胞周期停滞。因此科研团队围绕原花青素C1继续开展了一系列的研究，并欣喜地发现，从50μM开始，原花青素C1对衰老细胞有促进死亡的作用，在此浓度下，增殖细胞基本上不受影响。原花青素C1在200μM浓度能造成衰老细胞的较低存活率，而在600μM或更高的浓度下才对增殖细胞显示出毒性。因此，可以确定原花青素C1是以剂量依赖的方式选择性地清除衰老细胞，当使用适当浓度时，对非衰老的细胞没有明显的影响。

细胞衰老特点之一是分泌大量生物活性物质,这些物质能改变细胞微环境，导致的机体患病。科研团队发现，在低浓度下，原花青素C1能抑制这些活性物质的形成。

通过实验，科学家发现原花青素C1对衰老细胞能够精准狙击，表现出了高度的可控性，而且不误伤正常细胞，极大地减少了该物质的副作用。除此以外，原花青素C1与经典化疗联合应用可显著缩小肿瘤体积，延长实验动物存活时间。此前它也被证实是一种安全的牙齿保护剂。可以说，原花青素C1是个一专多能的“多面手”。

到目前为止，学界已报道了几种抗衰老药物，包括达沙替尼和槲皮素、菲斯汀、胡椒素、热休克蛋白(HSP)90抑制剂和BCL-2家族抑制剂，如ABT-263和ABT-737。其中，BCL-2抑制剂是最广泛使用的抗衰老药物，尽管最初是作为淋巴瘤的治疗药物而开发的。ABT-263和ABT-737均有一定的靶向作用，但ABT-737溶解度和口服生物利用度较低，ABT-263经常导致血小板降低。菲斯汀是另一种天然黄酮类化合物，但仅在高浓度时才对衰老的人胚胎成纤维细胞和前脂肪细胞显示出较为温和的影响。槲皮素对衰老细胞同样具有毒性，但其疗效通常低于原花青素C1。相比之下，原花青素C1是天然产物，安全性、选择性、有效性均俱佳。

然而，彻底评估原花青素C1的毒理学效应对于临床应用是至关重要的。中国科研团队的数据显示，高浓度(20mg/kg)和高频次使用原花青素C1 (两周一次)治疗没有明显的全身毒性。不过，目前的研究只是在小鼠身上得到证实，原花青素C1对人类衰老是否有效果、安全剂量范围和给药方式，还需要进一步的临床研究。

尽管目前尚无具体应用，但是原花青素C1的发现无疑为人类点起了一盏延长寿命的明灯。或许几十年后，全民健康长寿就不再是虚无缥缈的美梦。这条路我们究竟能走多远，也许将远超我们的想象。

参考文献：

1、August Weismann《The Duration of Life》

2、《The flavonoid procyanidin C1 has senotherapeutic activity and increases lifespan in mice》，DOI: 10.1038/s42255-021-00491-8

3、《Procyanidin C1 is a natural agent with senolytic activity against aging and age-related diseases》，DOI:https://doi.org/10.1101/2021.04.14.439765

4、https://www.cyagen.com/cn/zh-cn/community/frontier/information-20171108-2.html

5、https://zhuanlan.zhihu.com/p/441014532

6、https://www.sohu.com/a/216967458_100104174

作者丨滕腾泰 主治医师

审稿丨袁姗（北京和睦家医院皮肤科主任）

文章由腾讯“全民爱科学”团队推出

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