【医伴旅】君实生物CD39单抗获批临床CD39是什么？

12月28日，君实生物CD39单抗――JS019注射液（重组全人源抗CD39单克隆抗体注射液）的临床试验申请获得国家药品监督管理局药品审评中心的默示许可，用于治疗晚期恶性肿瘤。CD39是肿瘤治疗领域的研究热点，君实生物、艾伯维、阿斯利康、Surface Oncology、科望生物等公司都有在研项目。那么CD39究竟是什么？CD39单抗是如何起到抗肿瘤作用的呢？

CD39的结构

人类CD39是一个含有约510个氨基酸的蛋白，有7个N-糖基化位点及11个半胱氨酸残基与2个跨膜区域。在结构上，CD39由两个跨膜结构区域组成，一个小的胞质区域和一个大的胞外疏水区域，胞质区域含有N端和C端，胞外区域含有5个ATP酶保守区域（ACRs），是维持该分子的酶活性、结构完整性所必需的。

CD39的表达

CD39广泛表达于多种组织器官，如膀胱，脑，乳腺，结肠，子宫，胃，前列腺等，并且主要表达于内皮细胞和免疫细胞。不同类型的细胞，CD39的表达也存在显著差异，B淋巴细胞，单核细胞和中性粒细胞CD39的表达率达90%以上，CD4+T细胞（包括记忆性T细胞和调节性T细胞）表达率约20%～30%，而CD8+T细胞表达率低于5%，自然杀伤细胞（NK）表达率2%～5%。

CD39单抗的抗肿瘤作用机制

研究表明，CD39在肿瘤发生发展中扮演重要的角色。对肝肿瘤、胃肿瘤根治术后的患者，肿瘤组织CD39表达升高与较高的复发率和较短的生存期有关，是不良预后的独立危险因素。CD39对肿瘤细胞的增殖和转移也有影响。

研究表明，肿瘤细胞及其所处的微环境对肿瘤的发生发展至关重要，在肿瘤微环境中，肿瘤和免疫细胞密切接触释放许多免疫调节性的因子，形成一个免疫抑制性的微环境，从而促进肿瘤的生长。CD39产生腺苷，腺苷与肿瘤中浸润的免疫细胞上的4种G蛋白偶联的腺苷受体（A1，A2A，A2B，A3受体）结合，影响其功能，从而形成免疫抑制性的微环境，促进肿瘤的发展。

CD39单克隆抗体可以通过减少肿瘤微环境中的腺苷来缓解免疫抑制，进而发挥抗肿瘤的作用。研究表明，CD39在各种人类癌症中高度表达，包括淋巴瘤、肉瘤、肺癌、胰腺癌和睾丸癌等。

JS019注射液

目前，国内的CD39单抗只有君实生物的JS019注射液进入了临床阶段。与直接靶向CD39酶活性的产品不同，JS019在工艺设计中增强了其抗体依赖的细胞毒作用，可以直接靶向CD39高表达的肿瘤新生血管内皮细胞和肿瘤相关巨噬细胞，从而用于治疗晚期恶性肿瘤。JS019的这种特性，能在保持高药效的同时，降低副作用。