血脂异常会引起胃食管反流病？

胃食管反流病（GERD）是胃内容物反流入食管或进入食管或口腔（包括咽部）引起一系列症状的胃肠动力障碍疾病，可分为非糜烂性反流病（NERD）及糜烂性食管炎（EE）[1]，Barrett食管（BE）和食管腺癌（EAC）被认为是其并发症[2]。GERD在世界范围内发病率为8%~33%，近几十年来在亚洲人群中越来越普遍[3]，其作为一个重要的健康问题，治疗成功后可以显著改善患者生活质量。

血脂异常是指因为先天或获得性原因，导致人体内血液及其他器官、组织中脂质成分及其代谢产物的异常，主要表现为总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、三酰甘油（TG）升高和（或）高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）降低，与生活水平明显提高、饮食习惯改变、性别、年龄、遗传因素以及肥胖和糖尿病等代谢性疾病有关[4]，同时这些因素也都与GERD的发生相关。有研究认为，血脂异常是GERD的一个显著诱因，但其导致GERD高发的确切机制尚不清楚，且存在一定的争议。

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血脂异常与GERD相关性

当前许多研究认为血脂异常是GERD的危险因素。研究表明，高TG及低HDL-C可能与EE及BE的风险增加相关[5-7]。还有研究发现，高TC及高LDL-C与无GERD病史的BE风险独立相关[8]。代谢综合征（MetS）也被认为是GERD的危险因素。血脂异常是MetS的诊断因素之一，但二者与GERD的关系都有争议。日本的一项研究没有发现TG升高与EE之间存在相关性[9]，另有研究提出低HDL-C与EE也没有显著相关性[10]，MetS作为一个综合诊断与BE正相关，但其各个组成部分和BE之间无显著相关性[11]。Drahos等[8]将BE患者按有无GERD病史分层后发现，当既往没有GERD病史时，MetS与BE正相关，而在有GERD病史的患者中，MetS与BE呈负相关，该研究也证明当反流的直接促炎作用不占优势时，以MetS为代表的全身炎症可能增加BE的风险。

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血脂异常在GERD发生发展中的作用

血脂异常可通过炎症因子、氧化应激、内质网应激、肠道菌群及基因多态性等相关机制导致包括GERD的多种疾病发生[12]。从病理生理学观点来看，GERD的机制是抗反流防御机制下降，反流物的攻击作用增强或者食管对反流的敏感性增加。食管下括约肌（LES）压力降低，一过性下食管括约肌松弛（TLESR）增多及食管裂孔疝等食管胃结合部的解剖学异常是抗反流防御机制下降最常见改变，TLESR是指在非吞咽情况下LES出现自发性松弛，且松弛时间明显长于吞咽时松弛时间，因此易出现反流。抗反流防御机制下降也包括食管清除能力降低和上皮屏障功能的损害[13]。血脂异常可能通过各种机制造成上述改变，造成GERD。

2.1　血液中的脂质成分对GERD的直接影响

血脂异常造成的炎症状态可能是其导致GERD的最重要的原因。高脂膳食通常伴随餐后血脂升高。餐后富含三酯甘油脂蛋白的残余物和氧化低密度脂蛋白（oxLDL）通过几种清道夫受体，被循环白细胞、巨噬细胞、内皮细胞和平滑肌细胞摄取。细胞内，残余物和oxLDL激活蛋白激酶C途径，导致核因子kappaB（NF-κB）活化，诱导编码多种细胞因子的基因的转录，包括肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-8（IL-8）和趋化因子等[14]。高脂膳食也可导致内毒素血症，使血浆脂多糖水平增加，脂多糖通过结合toll样受体激活JAK2/STAT3、MAPK和NF-κB信号通路，导致白细胞活化和炎症反应，增加IL-1β、IL-6和TNF-α等细胞因子的表达[15]。

炎症状态在GERD中有重要作用。研究发现GERD患者的食管黏膜中的促炎细胞因子，如IL-6、IL-8、TNF-α、及血小板活化因子（PAF）等升高，且与GERD的严重程度呈正相关[16]。食管酸反流引起食管黏膜释放PAF，激活食管环形肌肉分泌IL-6，随后导致过氧化氢的产生增加，进而诱导IL-1β的分泌，而这些炎症因子都通过抑制乙酰胆碱的释放抑制神经源性肌肉收缩，最后过氧化氢和IL-1β又反过来诱导PAF和IL-6的产生[17]，产生恶性循环。血脂异常所产生的炎症因子，可能通过上述机制使食管收缩力及LES压力减弱，IL-6还可抑制胃排空[18]，最终促进反流。

另有研究观察到TC增高与食管体收缩力减弱及LES松弛不良相关，其可能的机制是胆固醇通过促进免疫攻击引起的肌间神经丛神经元功能障碍，损害吞咽引起的LES松弛和食管体蠕动[19]，而上述食管动力异常多表现于贲门失迟缓。尽管是与GERD完全不同的食管动力异常疾病，但其也可以产生明显的反流症状，严重时可以伴发食管炎或食管癌，血脂异常可能通过引发多种食管动力疾病导致反流样症状，GERD仅是其中之一。

2.2　高脂膳食导致GERD的相关机制

高脂膳食除影响血脂水平外，本身在GERD的发生发展中也有重要作用。饮食中的长链脂肪酸可直接激活游离脂肪酸受体使离体的猪LES松弛[20]，高脂膳食也可以增加胆囊收缩素（CCK）的分泌[4]。CCK是一种多肽激素，具有多种生理效应，包括调节进食终止和饱足，抗糖尿病、抗肥胖作用[21]。CCK可以降低LES压力，其诱导的纵向肌肉收缩（LMC）相关的轴向拉伸可能通过激活机械敏感性抑制运动神经元释放一氧化氮而在LES松弛中发挥作用，强LMC是TLESR的重要组成部分，CCK所诱发的LMC、完全性LES松弛和脚膈肌抑制的表型特征与TLESR相似，故认为CCK可以增加TLESR的频率[22]。高脂膳食也能通过增高血清CCK及瘦素水平影响胃排空，同时当脂肪和糖类刺激回肠黏膜时，酪酪肽和胰高血糖素样肽-1水平升高，抑制胃排空及小肠运输从而抑制摄食[23]，这种机制被称为“回肠刹车”。但也有研究认为高脂膳食可以造成胃排空明显增快[24]，可是能与“回肠刹车”被破坏或延迟有关。与饮食刺激CCK分泌不同，血浆游离脂肪酸可能通过增加抑制CCK分泌的因子（如胰腺蛋白酶和胆汁酸）的释放而间接干扰CCK的分泌[25]，所以血脂异常可能通过胃肠激素以外的多种机制影响GERD。

高脂膳食也可能通过增加食管酸暴露及食管对酸的敏感性而导致GERD。Fox等[26]发现，热量密度决定了GERD患者餐后食管酸暴露的严重程度，而饮食中脂肪含量决定了反流症状的发生率。也有研究认为摄入更多胆固醇、饱和脂肪酸和更多脂肪热量百分比的患者更容易出现反流事件，其机制可能是饮食中的脂肪成分，特别是胆固醇，改变了食道对腔内刺激，如酸反流的感觉，而不是加重食道酸暴露的程度[27]。有研究者用不同pH的盐酸灌注GERD患者食管，同时用脂肪或生理盐水灌注十二指肠，当灌注脂肪时，反流症状的发病时间明显缩短，强度和严重程度明显增加[28]。故高脂膳食后反流症状高发是因为食管对酸的敏感性上升而不是因为酸暴露增加。

2.3　胰岛素抵抗（IR）导致GERD的相关机制

血脂异常既是IR的原因，也是结果。IR通过影响肠道、肝脏及骨骼肌对脂质的合成转运及利用等多种机制导致血脂异常[29]，而血浆TG与游离脂肪酸（FFA）水平改变及高脂膳食所致的内毒素血症也是IR的原因。循环中过量的脂质成分在氧化呼吸过程中生成脂质过氧化产物，这些有毒脂质的积累导致内质网应激[30]、线粒体功能障碍[31]和活性氧的产生[32]，诱导产生TNF-α、IL-6和IL-1β等细胞因子，通过如Ser/Thr激酶、IRS-1、GLUT-4和SOCS-3或过氧化物酶体的表达或活化的降低等多种机制干扰胰岛素信号，这些因素共同导致炎症、IR和细胞凋亡，尤其是脂肪细胞、胰岛β细胞和骨骼肌细胞[33]。

IR状态下最常见的改变就是高血糖状态，高血糖引起的运动改变包括食管远端蠕动波持续时间延长，蠕动速度降低，LES压力降低，胃排空减慢[34]，可能原因是高血糖导致的炎症反应及自主神经功能障碍。高血糖时，内皮细胞、巨噬细胞、平滑肌细胞和单核细胞内的二甘醇合成增加，导致蛋白激酶C通路进一步激活，激活NF-κB，导致炎症因子的大量产生。此外，在高血糖期间，形成晚期糖基化终产物，该物质也促进oxLDL的形成，从而增强炎症过程[14]，通过之前所描述的机制影响GERD的发生发展。而自主神经系统功能障碍是糖尿病的常见并发症，可导致食管清除功能和胃排空功能延缓[35]。

2.4　肥胖导致GERD的机制

许多研究认为肥胖，尤其是中心性肥胖，是GERD的危险因素[36]，其机制可能与肥胖所导致的全身炎症及IR有关。肥胖可引起血脂异常，脂肪组织通过异常分泌脂肪因子和血脂紊乱所致的全身炎症加重IR，IR又会引发血脂异常。肥胖、IR及血脂异常三者互为因果[37]，互相促进，最终形成恶性循环。内脏脂肪组织释放多种炎症介质，包括脂联素、瘦素、TNF-a和IL-6，导致反流，并在食管损伤后，加剧并维持食管-胃交界处的局部炎症[38]，产生恶性循环。

肥胖患者也存在胃食管括约肌梯度增高、食管裂孔疝发生率、腹内压、激素的异常分泌及内脏敏感性增加，这些也是导致GERD的重要因素[39]。肥胖也会影响上皮屏障功能，使食管鳞状上皮细胞间隙直径增大，可能会加重反流引起的食管损伤和炎症[40]。非酒精性脂肪肝作为肥胖的常见并发症，同肥胖本身都能导致自主神经系统功能障碍[41-42]，参与GERD的发生发展。

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血脂异常的治疗在GERD治疗中的作用

3.1　饮食控制及生活方式的改变

虽然饮食对GERD的影响仍不明确，但饮食调整仍是GERD患者的一线治疗[43]，且有研究发现在服用含有中药成分的功能性食物后，NERD患者的症状发生减少，RE患者的胃酸显著降低，功能性食物可作为GERD患者的辅助治疗[44]。不饱和脂肪酸摄入也可以减轻脂质诱导的炎症水平[33]。通过饮食的调整或可以减少质子泵抑制剂类药物的应用，从而减少药物应用所致的副反应及停药后的复发[44]。

3.2　他汀类药物的应用对GERD治疗的帮助

多数研究认为他汀类药物可能对GERD起中立或有益的作用[45]，这可能和减少全身炎症有关[8]。他汀可以阻止异戊二烯的生物合成来使不同细胞内信号转导途径的激活减少，还可以直接与细胞表面分子相互作用，调节不同核转录因子如NF-κB、PPARs等的表达或活性[46]。经常使用他汀类药物也可降低EAC的发生率，特别是与阿司匹林联合应用时[47]，最可能的作用机制可能是其通过甲羟戊酸合成途径的抑制，减少了参与生长因子信号传导的小G蛋白的预酰化及其膜定位的中间产物的可用性[48]。但是有研究发现，使用他汀类药物者更有可能被诊断为GERD或消化不良，而在排除肥胖患者的敏感度分析中，使用他汀类药物与GERD或消化不良的比值比增加无关。他汀类药物增加内皮一氧化氮的生成[49]，因此他汀类药物也有可能导致GERD，而他汀是否对GERD有治疗作用仍需进一步研究。

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幽门螺旋杆菌感染可能改变血脂谱

一直以来，GERD与幽门螺旋杆菌（helicobacter pylori，Hp）感染之间的关系都存在争议，多数研究支持Hp感染可降低食管炎的发生率，但也有研究认为根除Hp后对GERD的发生发展没有影响[50]，还有研究认为根除Hp可能引起易感个体的GERD，并且可能是西方社会中观察到的难治性GERD、BE和EAC发病率上升的一个促成因素[51]。现在有研究发现Hp感染可以改变血脂谱，包括TC和TG的增加，根除Hp后患者的血脂异常状态有好转[52]，这可能是Hp导致GERD的机制之一，但升高的血脂水平也可能只是伴随Hp感染的一个副现象。Hp感染可以诱导IL-1β、IL-6和TNF-α等多种免疫因子产生，并参与了胃黏膜炎症和全身炎症反应[53]，这可能是Hp导致GERD的另一个原因，值得探讨。

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总结与展望

随着GERD发病率的不断增长，对于GERD的危险因素的研究显得极为重要，可以为预防及治疗GERD提供基础。现在越来越多的研究发现血脂异常与GERD密切相关，可能与血脂异常及高脂膳食所致的炎症状态、胃肠道激素分泌所致的食管及胃动力紊乱、食管敏感性增加密切相关，Hp感染也可能导致血脂异常，同时血脂异常还能导致IR和肥胖，二者均在GERD的发生发展中起到重要作用。调整饮食及他汀类药物的应用或成为治疗GERD的方向。但目前血脂异常与GERD的相关性及机制尚未完全明确，仍需要大量试验深入研究，为今后GERD的防治提供理论依据。

来源：中国实用内科杂志（ID：zgsynkzz）

作者：姚静涵，段志军

作者单位：大连医科大学附属第一医院

题图来源：123RF

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