德国：玫瑰痤疮适用的医学护肤品指南

本文约6600字，为便于阅读，附目录

目录

1. 摘要

2. 简介

3. 医学护肤品的定义

4. 指南目标人群及目的

5. 玫瑰痤疮特点

5.1 临床症状

5.2 病因学与发病机制

5.3 流行病学

6. 玫瑰痤疮的管理

7. 玫瑰痤疮适用医学护肤品的配方与成分

7.1 皮肤清洁产品

7.2 护肤产品

7.3 防晒产品

7.4 其他产品

8. 期望功效及功效证明

9. 不良反应及耐受性证明

10. 产品功效证明文书

1. 摘要

玫瑰痤疮是一种常见的炎症性皮肤疾病，主要影响面中部，呈现慢性复发性的特点。玫瑰痤疮患者在使用各种护肤品时都可能遭遇泛红、烧灼感等表现。因此，不会诱发以上反应、玫瑰痤疮适用的医学护肤品有很高的市场需求。德国皮肤药理协会 (the Society for Dermopharmcy) 撰写的本指南旨在满足该需求，提出玫瑰痤疮适用护肤品的要求，尤其是证明产品有效性及耐受性的方法，以及生产商或经销商应当面向接诊玫瑰痤疮患者的专业人士（如皮肤科医生、药师）提供的的相关证明文书。

2. 简介

本协会医学护肤品专家组系独立组织，指南提出的框架为相关产品质量和功效证明应当满足的最低要求。本指南所指的产品皆为适用于由德国皮肤病协会 2013 年 S1 指南中及本学会 2014 年《玫瑰痤疮的多学科管理》意见中所定义的“玫瑰痤疮”。

玫瑰痤疮，系一种主要影响面部的慢性炎症性皮肤疾病，仅德国就有超过 400 万人受累。玫瑰痤疮患者在使用各种护肤品时都可能遭遇泛红、烧灼感等表现。因此，不会诱发以上反应、玫瑰痤疮适用的护肤品有很高的市场需求。

满足该需求的产品需要满足特定的要求。产品需要经过适当的科学方法验证，以确保适合玫瑰痤疮患者使用，包括洁面、护肤、防晒等各类护肤品配方皆应如此。产品本身特点，以及针对其有效性和耐受性的试验结论，应当被规范的记录，并供接诊玫瑰痤疮患者的专业人士（如皮肤科医生、药师）使用。

迄今为止，尚无满足以上需求的一致共识，本指南旨在填补该空缺，为产品研发、测试、市场人员及为玫瑰痤疮患者提供诊疗的医学专业人士提供帮助。此外，本指南也为消费者提供选购和使用的相关指导和建议。

本指南由多学科背景的专家组参考全球相关文献编写而成，适用于常见场景，对各类特定问题也尝试结合现有的研究结论进行解答。指南作为一种推荐意见并不全面，无法保证满足特定个体的所有需求，且随着研究进展，也可能需要不断修订。

3. 医学护肤品的定义

德国皮肤药理协会将医学护肤品定义为可以满足一定皮肤病学或药理学目的的护肤品。因为这类产品的消费者主要为存在基础皮肤疾病的人群，因此除了法律法规要求以外，产品品质以及说明还应当满足一些特定要求。

本指南中所指的医学护肤品特指适用于玫瑰痤疮的产品。和其他护肤品一样，产品需要满足欧盟 (EC) No. 1223/2009 相关规定或欧盟成员国的其他有关规定。

4. 指南目标人群及目的

本指南的目标人群为玫瑰痤疮适用医学护肤品的相关研发、生产、检测、分析、市场、评估专业人士，也包括接诊玫瑰痤疮患者的专业人士，以及对玫瑰痤疮适用医学护肤品的选购、使用感兴趣的消费者。

本指南系专家组根据相关文献撰写，明确了相关产品的要求，以及为以上目标人群就特定需求提供决策支撑。

5. 玫瑰痤疮特点

5.1 临床症状

玫瑰痤疮是一种炎症性皮肤疾病，主要影响面中部，呈现慢性复发性的特点。额部、鼻部、下巴以及颊部最常受累，此外，胸部、颈部、头皮也可受累 (extrafacial rosacea)。

玫瑰痤疮的主要症状表现为伴有灼热感的阵发性潮红、持久红斑、丘疹、脓疱、淋巴水肿及毛细血管增生/扩张，红斑常不累及眼周区域。其他症状还包括烧灼感及刺痛感。也可发生局限或弥漫性水肿、皮肤干燥、组织增厚/增生及眼部受累。

玫瑰痤疮可以表现为多种形式，严重程度各不相同，列举以下形式以便鉴别。

初期阶段 (“玫瑰痤疮体质”)

关于该阶段目前并无准确的定义，表现为暂时的阵发性潮红，可持续数分钟，伴有灼热感。这种潮红症状在其他各型玫瑰痤疮中均可以不同频率发作。

该症状可被外源性及内源性刺激因素诱发。外源性诱发因素包括化学刺激物及热、冷、日光等环境因素。内源性因素包括辛辣食物、酒精、热饮及精神压力等。

亚型 I ―― 红斑毛细血管扩张型玫瑰痤疮

该亚型的特征性表现为面中部持续性红斑。此外，可有程度不一的毛细血管增生。大多数受累患者诉感觉异常，比如烧灼感、刺痛感、瘙痒感或干燥、脱屑。

亚型 II ―― 丘疹脓疱型玫瑰痤疮

该亚型除面中部持续性红斑外，还有散在或簇集、对称分布的炎症性丘疹、脓疱，持续数周以上。此外，可发生以淋巴水肿为特征的肿胀。在一些特例中，胸部、颈部、肩部及头皮也可受累。

该亚型的年轻患者尤其需要与寻常痤疮鉴别，基本的鉴别特征是缺少粉刺形成。

亚型 III ―― 赘疣增生型玫瑰痤疮

该亚型以较大的炎症性结节斑块以及皮脂腺增生为特征，表现为局限或弥漫分布的赘疣样改变。多数男性患者为该亚型。

赘疣表现可与玫瑰痤疮其它表现同时出现，且患者负担极大。受累部位包括鼻部（鼻赘）、颏部（颏赘）、额部（眉间赘）、耳部（耳赘）以及眼睑（眼睑赘）。

特殊类型

除了以上亚型，玫瑰痤疮还有多种特殊类型。最受临床关注的是眼型玫瑰痤疮，且常被漏诊，其可与皮肤玫瑰痤疮同时出现，也可单独出现。

德国皮肤病协会 S1 指南中描述的其它特殊类型还包括暴发性玫瑰痤疮、激素诱导性玫瑰痤疮、聚合性玫瑰痤疮、革兰阴性玫瑰痤疮、儿童型玫瑰痤疮、莫比汉病 (morbus Morbihan) 以及肉芽肿性玫瑰痤疮。

(译注：全球玫瑰痤疮共识小组 ROSCO 及美国国家玫瑰痤疮学会专家委员会推荐按表型 (而非按亚型) 来诊断并分类玫瑰痤疮)

5.2 病因学与发病机制

玫瑰痤疮的病因与病理生理机制尚不完全清楚，但其应是多因素共同导致。固有免疫系统疾病、神经炎症性反应、紫外线、对皮肤微生物的局部炎症反应、血管性改变以及淋巴管调节异常都可能在其中发挥了作用。炎症反应的可能诱发因素尚处于研究讨论中，包括抗菌肽-固有免疫系统分子信号异常，以及皮肤蠕形螨的可能影响。

玫瑰痤疮患者常主诉复发性阵发性面部潮红红斑，可能系受生理性刺激因素的高敏反应所致。可能的机制包括神经源性炎症反应或肥大细胞的影响。神经免疫及神经血管交互机制失调被认为可能是早期玫瑰痤疮 (红斑型) 的诱发因素。

5.3 流行病学

已有诸多玫瑰痤疮的流行病学研究，但不同研究结论差异较大，有研究显示成年人群中可有 2.3% 的发病率。由此推断，在德国大约有 400 万人受累。

尽管该病像其它诸多慢性皮肤病一样显著影响生活质量，但大量患者并未得到正确诊断。尤其是初期阶段及红斑毛细血管扩张型玫瑰痤疮，常常被错误地认为“容易脸红”。而赘疣型则常被错误地认为系酗酒所致。

为确诊玫瑰痤疮，由皮肤科医生进行医学检查是必要的。在所有接受检查的患者中，有 80% 玫瑰痤疮系在 30 岁或之后确诊。女性常在 35 岁开始发病，61-65 岁系患病高峰。各型肤色人群均可患病，但 Fitzpatrick I-II 型人群较深肤色人群更易受累。

6. 玫瑰痤疮的管理

因为玫瑰痤疮而进行特殊饮食缺乏足够证据，但建议规避可引起血管扩张及面部潮红的诱发因素 (如酒精、辛辣饮食、热饮等)。此外，不同个体可能会在病程中发现不同的特殊诱发因素，应进行个体化建议规避。

如已有玫瑰痤疮的临床表现，患者应尽早皮肤科就诊。在皮肤科医生确诊后，启动合理的治疗方案。红斑毛细血管扩张型和丘疹脓疱型玫瑰痤疮，很多情况下使用外用药物方案即可获得不错效果，但在更严重的案例或者治疗抵抗的轻症患者中，可能需要系统药物或系统+外用药物联合治疗。

丘疹脓疱型玫瑰痤疮的外用药物中，多种 0.75% 浓度的甲硝唑制剂、15% 浓度的壬二酸凝胶可供选择，后者每日 1 次使用被发现比前者每日 2 次的方案更加有效及耐受。2015 年 3 月，德国已批准了一种 1% 浓度的伊维菌素乳膏用于治疗。此外，2014 年 2 月，0.5% 酒石酸溴莫尼定凝胶获批用于治疗难度一直较大的潮红发作。

在德国唯一获批的系统治疗药物是一款含有 40 mg 多西环素的胶囊制剂。除此以外，还有多种药物超说明书用于临床治疗，比如异维 A 酸。对于毛细血管增生及赘疣，除可使用药物以外，还可采用多种物理治疗方式，比如激光或皮肤磨削术。外用或系统使用糖皮质激素均不常规推荐，因其可加重疾病。仅在暴发性玫瑰痤疮中，可考虑短期系统使用糖皮质激素。

使用医学护肤品在玫瑰痤疮的管理中发挥着重要作用。医学护肤品不仅需要满足所有应用的洁面、保湿、防晒产品需求，还需要照顾到治疗过程中或停药期间患者皮肤对其它类别产品的需求。

7. 玫瑰痤疮适用医学护肤品的配方与成分

7.1 皮肤清洁产品

玫瑰痤疮患者皮肤表现出易激惹及血管高反应性的特征，因此洁面过程应当非常温和。因此，洁面用水应当避免温度过高，激发血管反应。同时，洁面后避免 (毛巾等) 反复摩擦的行为、多种护肤品比如剥脱性产品、促进血液循环的面膜、含酒精/收敛成分/其他促进血液循环成分的爽肤水也都应该避免。

更加推荐不含皂基、弱酸性，同时不含刺激性清洁成分比如 SLS 的洁面产品。但无刺激性的洁面产品仍然存在溶解皮肤表面保湿成分的问题，导致洁面后面部紧绷感。因此，玫瑰痤疮患者还可使用无需用水、仅需搭配面巾纸/棉柔巾的免洗配方洁面产品。

7.2 护肤产品

玫瑰痤疮适用保湿产品的成分和配方应当满足患病皮肤的特殊需求。如果使用得当，保湿产品可以在玫瑰痤疮的管理中提供很大的帮助，比如在药物治疗期间减轻烧灼感、刺痛感以及血管扩张等皮肤反应。

玫瑰痤疮的保湿产品，更推荐无油或少油的亲水性配方，比如水凝胶 (hydrogels)、水分散体凝胶 (hydro-dispersion gels)、水包油霜剂 (O/W creams) 或采用层状配方制备工艺的霜剂 (lamellar creams) 等。

玫瑰痤疮应当避免使用油脂强化配方的产品，尤其是基于矿油的配方产品，因其可造成热量的累积，加重症状。仅在经异维A酸治疗期间皮肤显著干燥的情况下，使用高油脂占比配方的产品可能获益。

因症状可被紫外线诱发，玫瑰痤疮患者应当采取充足的日光防护措施。除了使用专门的防晒产品 (下文详细讨论) 外，使用带有一定防晒效果 (如 SPF20-30 及带有额外 UVA 防护效果) 的护肤品也是可以的。如果产品 SPF 值足够高，在晴朗的天气里甚至可以不用涂抹专门的防晒霜。

玫瑰痤疮适用的医学护肤品中，“活性成分”起到的作用相对较小。这些产品添加皮肤镇静、抗炎或者血管稳定等成分看起来十分合理，但真正在临床中被证明能发挥相关作用的成分极少，比如激动素 (6-呋喃氨基嘌呤)、视黄醛、甘草查尔酮 A 以及某些活性成分的混合物。

玫瑰痤疮患者应当避免使用抗衰产品中常见的具有促进血液循环、“刺激细胞”功能的成分。添加其他具有类似功能的精油或添加薄荷醇、樟脑等成分的产品也是如此。以外，尽管玫瑰痤疮的丘疹脓疱和痤疮的皮疹非常相似，但为痤疮肌肤而设计的护肤产品也应当避免使用。

7.3 防晒产品

玫瑰痤疮患者，尤其是红斑毛细血管扩张型患者，对紫外线非常敏感，因此需要采取充分的防晒措施，特别是在高强度紫外线环境中。患者应当严格遵循 ABC 防晒原则：

A ―― Avoid 避免直接日晒

B ―― Blanket 遮挡日光暴露部位

C ―― Cream 涂抹防晒霜

其中的 C 原则，强调应使用与紫外线辐射强度匹配的防晒霜。

根据欧盟 2006 年的建议，除了应关注防晒霜的 SPF 值以外，还需要关注产品的基质。如前所说，玫瑰痤疮更推荐少油的亲水性配方，但该类配方与油脂含量丰富的配方相比，往往防水防汗能力较差，因此要达到预期的日光保护效果，需要更频繁地涂抹。

在 PubMed 数据库中尚无法检索到玫瑰痤疮皮肤对不同防晒剂的耐受性对比研究。因此在德国皮肤病协会 S1 指南中，部分专家更推荐二氧化碳和氧化锌等微粒防晒成分的陈述是缺乏足够依据的。

7.4 其他产品

除了皮肤清洁、护肤以及防晒产品外，其他任何涉及护肤的产品均应进行评估，以避免激发皮肤反应。因此，男性患者应当避免使用含皂基成分的剃须泡沫，和湿剃 (wet shaving) 相比，更推荐干剃 (dry shaving)。此外，剃须后建议使用皮肤镇静产品，而非含酒精的须后水。

从冷到热的环境温度转换是玫瑰痤疮症状的重要诱发因素。因此，在冬季运动及寒冷工作环境中使用防冻面霜后，如果已回到温暖环境，应当仔细的以软面巾移除，以面热量的累积加重症状发作。

为了减轻困扰诸多玫瑰痤疮患者的热敏感症状，一些厂商制造了温泉水喷雾产品。使用这些富含矿物质的水溶液后，即刻的清爽效果常常可以减轻皮肤泛红的症状。但是，皮肤上水喷雾的蒸发会加重经皮肤水分丢失 (transepidermal water loss)，这也是为什么使用喷雾后很快脸上就会出现紧绷感。

可以使用带绿色的面霜或者化妆品对面部红斑进行遮瑕，该方式可以显著提升使用者的生活质量。这些产品的基质也应当适合于玫瑰痤疮特定的皮肤状况，不含矿油、香精以及防腐剂。应当告知使用者，在使用玫瑰痤疮外用药物后，应当间隔 10 分钟以上再使用此类带有颜色的遮瑕产品。

玫瑰痤疮患者不太适合强力遮瑕产品，因为此类产品通常含有大量的颜料/色素、脂质以及蜡，在使用后需要使用较强的卸妆产品才能移除，而这些卸妆产品可能含有刺激皮肤的成分。

8. 期望功效及功效证明

一款产品是否提供玫瑰痤疮适用的功效证明，通常由其市场策略而定。常规的皮肤清洁、护肤产品并不需要提供特殊的功效证明，而特殊的功效宣称比如稳定血管、减轻红斑、屏障稳定或防晒等，需要通过合理的方法予以证明。

这些额外宣称的功效，应由整体的配方决定，而不是单纯依赖某种特殊的成分。体外试验中某些成分的阳性结果可以提示成分可能具有某些功效，但并不能保证将其添加在配方中后用于皮肤就能达到特定的功效。因此，进行人体对照研究评估是必要的。

随机、双盲、安慰剂对照研究被认为是证明产品功效的金标准。就医学护肤品而言，只有当产品功效十分明确是由某种单一成分所带来的时，此类研究才是合理的。如果产品的功效系基于整体配方才能达成，则可以使用其它的研究设计来开展评估，比如半脸对照研究或受试者治疗组与非治疗组组间对比研究。

每一项研究设计，需要考虑到产品的应用时长以及 (经统计学测算所需的) 足量的受试样本量。评估方式上，根据药物试验的标准，应当使用玫瑰痤疮相关的临床评分指标，对功效进行标准化的评估。此外，推荐借助仪器进行皮肤水合、经皮肤水分丢失、皮肤红斑的评估，也推荐进行标准化拍照以及由受训的专业人士进行评估，后者尤其重要，因为玫瑰痤疮的临床表现在不同个体中存在差异。

如果护肤产品宣称具有防晒功效，则应按照欧洲化妆品协会 (Cosmetics Europe) 评估专门防晒产品的建议方式进行评估。具体来说，评估 UVB 防护效果，也就是 SPF 值，人体试验应参照 EN ISO 24444:2010 标准；评估 UVA 防护效果，体外试验应参照 EN ISO 1443:2012 标准。

若一个产品和其它类似产品进行直接对比，或者宣称效果优于其它同类产品，也应当进行功效的证明。对于洁面产品而言，尽管可以采用与验证某些成分功效相同的人体试验方法，但标准化洗脱试验更能说明问题。不过在此类方法中，只有需要配合清水使用的洁面产品可以进行对比测试。而前文提到的，玫瑰痤疮适用的免洗配方洁面产品，尚无相关标准化测试方法进行对比评价。

9. 不良反应及耐受性证明

玫瑰痤疮适用的护肤品仍然存在不耐受的风险，比如急性或慢性累积性的皮肤反应，包括刺激性、刺激性接触性皮炎以及涉及 IV 型超敏反应致敏而来的变应性接触性皮炎。来自皮肤病学信息网络 (Informationsverbund Dermatologischer Kliniken, IVDK) 的研究证实玫瑰痤疮患者时常出现使用护肤品后刺激反应等不耐受表现，但出现变应性接触性皮炎的概率似乎并不高于其它人群。

和其他护肤品一样，玫瑰痤疮适用医学护肤品的生产商或经销商需要提供安全性报告，至少应当满足欧盟消费者安全科学委员会 (SCCS) 的相关规定。根据这些规定，不管是从科学性还是伦理上来说，向特定消费者人群提供的产品，不仅仅需要了解配方中每一个成分的毒性，还应当对产品成品进行安全性评估。

SCCS 提出的这项标准毫无疑问适用于向玫瑰痤疮患者提供的医学护肤品。因此，产品成品的安全性评估必不可少。安全性评估中，产品的急、慢性刺激反应风险需要重点考虑，且需要人体测试予以阐明。

封闭性皮肤斑贴试验可用于评估急性不耐受反应，重复性皮肤斑贴试验和 Duhring 小室法则可用于评估慢性累积性刺激反应风险。需配合清水使用的洁面产品，其刺激性风险可通过肘部及前臂洗脱试验评估。一些为商业产品研发的体外刺激性测试方法目前尚未被广泛认可。

以上所提及的人体测试，包括受试者数量在内的研究设计应当满足统计分析需要。测试指标应当包括视觉评估指标及客观评价指标等，比如经表皮水分丢失、皮肤水合及红斑等相关指标。现有文献已有详细的关于经皮肤水分丢失数据的统计分析方法。

上文提及的斑贴试验通常是在受试者的正常皮肤上进行测试，因此还需关注玫瑰痤疮受试患者的主管耐受性表现，可采用重复开放性应用试验 (ROAT)。玫瑰痤疮的症状体征主要表现在面部，因此该试验也应在面部进行。

对于产品的致敏性，出于伦理学原因，医学护肤品和其他护肤品一样，不能以人体测试进行验证。而为了规避产品致敏的风险，配方需要十分仔细的挑选成分。应当避免使用防腐剂或其它具有高致敏风险的成分，尤其是如果已有可以替代的低致敏风险成分。

10. 产品功效证明文书

产品外包装上的信息通常并不足以评估产品的质量。生产商或经销商应当提供额外的相关信息证明文书。

文书应当至少包含以下方面：

1. 配方阐述，还要重点关注产品 pH 值、脂质、清洁剂等的比例等

2. 防晒产品对紫外线的防护波段和效果

3. 若有额外功效宣称，应有指出相关测试方法和机构的概要性文件

4. 耐受性测试结果的总结性说明，且指出检测方法及机构

5. 专门的具体使用建议

利益冲突声明| 插图药品仅作示意，非推荐药品。本文所涉及的药品、护肤品，未接受其研发方、代理方任何资金或非资金资助，作者亦无其他利益相关声明。

原文出处：Joachim Kresken , Ursula Kindl , Walter Wigger-Alberti et al. Dermocosmetics for Use in Rosacea: Guideline of the Society for Dermopharmacy. Skin Pharmacol Physiol . 2018;31(3):147-154. doi: 10.1159/000486688.