一例艾滋病合并TB并NTM病的诊疗过程

班立芳 | 河南省传染病医院检验科副主任技师

侯明杰 | 河南省传染病医院感染一科副主任医师

夏玉朝 | 河南省传染病医院药学部副主任药师

前 言

近年来随着艾滋病（AIDS）患者人数的逐年增加，各种机会性感染也越来越常见，如分枝杆菌感染、马尔尼菲篮状菌病、耶氏肺孢子菌肺炎及其他细菌性肺炎等。

分枝杆菌分为结核分枝杆菌复合群、非结核分枝杆菌（Non-tuberculosismycobacteria,NTM）和麻风分枝杆菌，其中结核分枝杆菌（MTB）是人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者中最常见的机会性感染，也是AIDS患者病情发展和死亡的主要原因。

NTM是艾滋病患者肺内和肺外感染的重要病原体之一，它在环境中广泛存在，特别是土壤和水中，可侵犯人体肺脏、鼻窦、淋巴结、关节，以及中枢神经系统，导致免疫抑制人群播散性感染。

目前随着艾滋病的流行，NTM病已经成为艾滋病患者发病和死亡的重要原因之一，这类疾病临床表现复杂多样，诊断与治疗难度大，且病情重、病程长[1]。本病例报道一艾滋病患者同时合并MTB和NTM感染的诊疗经过。

案例经过

男性患者，29岁，以“发现HIV感染3月，咳嗽20余天”为主诉入院。病例特点：3月前患者体检时发现HIV初筛抗体阳性，进一步行确证试验阳性，CD4+T淋巴细胞数不详，遂启动抗逆转录病毒治疗（antiviraltherapy，ART），方案为“艾考恩丙替片,1片，qd”，依从性可。

20天前患者出现阵发性咳嗽，就诊当地医院按肺孢子菌肺炎（pneumocystispneumonia，PCP）治疗，复查胸部CT：右肺下叶感染较前进展，行肺穿病理报告：肺组织慢性炎症，多核巨细胞反应，过碘酸雪夫氏（periodicacid schiff，PAS）染色（-），六胺银染色（-），为明确诊断及系统治疗随来我院就诊，门诊以“HIV感染、肺结核？”收入感染科。

患者阵发性咳嗽，痰少，于2020年1月20日行气管镜检查，分枝杆菌相关检查结果均为阴性。临床仍然考虑结核菌感染可能性大，于2020年2月3日再次行气管镜检查，肺泡灌洗液GeneXpert结果为：结核分枝杆菌复合群,见图1。

同时灌洗液TB-RNA结果为阳性。临床给予抗结核治疗：利福布汀胶囊0.3g/d，异烟肼片0.3g/d，乙胺丁醇胶囊0.75g/d，吡嗪酰胺片1.5g/d，左旋氧氟沙星片0.6g/d。2020年4月8日灌洗液分枝杆菌培养结果为阳性，行基因芯片菌型鉴定为：瘰疬分枝杆菌，芯片荧光图像见图2。

图1 GeneXpertMTB/RIF扩增曲线图

图2 瘰疬分枝杆菌DNA微阵列芯片法荧光图示

抗结核已经治疗两个月，调整抗结核和瘰疬分枝杆菌治疗方案：利福布汀（0.3g/d）+异烟肼（0.3g/d）+乙胺丁醇((0.75g/d)+阿奇霉素(0.5g/d)+氯法齐明（200mg/d），2月后氯法齐明改为100mg/d。

患者症状缓解、治疗有效，先后几次胸部CT结果如下：

2020年1月17日入院CT如下：

2020年2月21日CT如下：

2020年12月29日CT如下：

2021年3月2日随访：患者无明显咳嗽、咳痰，病情稳定。

案例分析

1、检验分析:瘰疬分枝杆菌为什么没有做药敏试验？

目前，虽然美国临床与实验室标准化研究所（CLSI）对于一些NTM菌种有推荐的药敏方法和药物临界浓度，但这种方法仍缺乏临床充分地评价和调整。

开展没有推荐方法的菌种的药敏试验时，常规做法是慢生长的分枝杆菌多参照MTB选取临界药物浓度，而快生长分枝杆菌多参照普通细菌选择临界药物浓度。但不同菌种的NTM的耐药临界浓度可能存在很大差异，因此需要开展更多的临床和基础研究，以建立针对不同菌种的药敏试验方法。

从目前已获得的数据来看，NTM感染的治疗效果取决于菌种。因此该病例分离到的瘰疬分枝杆菌未做药敏试验，临床依据相关指南和文献报道进行抗感染治疗。患者先后几次的复查结果显示：临床症状减轻，病灶吸收，治疗有效。

2、临床分析：艾滋病合并肺结核选择抗结核/抗非结核分枝杆菌药物时应注意什么？

主要考虑药物之间的相互作用。抗HIV药物中许多药物通过细胞色素酶P450同工酶代谢，抗结核药物中的利福霉素类也是通过改酶代谢，所以许多抗HIV药物与利福霉素类药物有相互作用，比如依非韦仑、奈韦拉平、含有激动剂的蛋白酶抑制剂及含有考比司他的整合酶抑制剂等等。

本例患者入院时应用艾考恩丙替片抗HIV治疗，开始抗结核治疗时因为其含有考比司他，故不能与利福美素类合用，故选择利福布汀胶囊0.3g/d方案,同时抗HIV方案更换为3TC300mg/TDF 300mg+DTG50mg。

抗结核治疗后症状好转，复查胸部CT病灶较之前吸收。2020年4月8日灌洗液分枝杆菌培养结果为阳性，行基因芯片菌型鉴定为：瘰疬分枝杆菌。

瘰疬分枝杆菌属于缓慢生长性分枝杆菌，对常见的抗结核药物敏感性差，一般认为对克拉霉素、阿奇霉素、链霉素、乙胺丁醇具有一定的敏感性，对氯法齐明和环丝氨酸敏感性较好，治疗上一般选用两联药物。

严重的可以三种药物联用，一般以氯法齐明+克拉霉素±乙胺丁醇，由于克拉霉素跟抗HIV药物艾考恩丙替存在相互作用，故选用阿奇霉素联用氯法齐明+乙胺丁醇治疗,且患者抗结核治疗已经2月，按抗结核巩固方案治疗，停用吡嗪酰胺和左氧氟沙星。

知识拓展

1、瘰疬分枝杆菌流行现状及治疗方案

瘰疬分枝杆菌，最早从儿童颈部淋巴结病变部位分离出来，而且早期常见于6岁以下的颈部淋巴结感染，故以感染的“瘰疬”样命名为瘰疬分枝杆菌。

瘰疬分枝杆菌属于非结核分子杆菌中II组暗产色菌，常见于水环境中（包活河流、湖泊、游泳池）以及土壤环境中，早期发现感染常见于儿童颈部淋巴结，最新的研究表明，瘰疬分枝杆菌也见于肺部、皮肤、骨髓、肝脏和睾丸等其他部位感染[2]。

瘰疬分枝杆菌引起的肺部感染比较少见，在日本为肺非结核分枝杆菌感染的0.7%，在美国占AIDS人群肺非结核分枝杆菌的2%，常见于矽肺（南非）、有肺结构病变和免疫力低下人群，特征为缓慢进展的海绵状肺炎，很少引起播散性病变[2-5]。

国内关于AIDS合并瘰疬分枝杆菌肺部的报道非常少，本例为艾滋病合并肺部结核和肺部瘰疬分枝杆菌的情况很少有相关报道。关于瘰疬分枝杆菌对药物敏感性的报道不尽相同，治疗方案也各不相同用，目前比较认可的方案为氯法齐明+克拉霉素±乙胺丁醇，其中氯法齐明实行降阶梯治疗方案，前两月为200mg/d,两月后改为100mg/d，治疗疗程一年以上[6]。

2. 分枝杆菌感染的影响因素

随着HIV感染的出现，结核病、NTM病的发生与CD4+T淋巴细胞数量下降高度相关，CD4+T淋巴细胞被认为是抗MTB、抗NTM的关键效应细胞，其数量下降也被认为是特发性CD4+T淋巴细胞减少症患者MTB、NTM感染的原因。

研究表明肿瘤坏死因子TNF-a是控制分枝杆菌的关键因素[7]，而强效的肿瘤坏死因子TNF-a抑制剂，如：英夫利昔单抗、阿达木单抗等，可中和TNF-a这一关键细胞因子，从而导致机体发生分枝杆菌感染的几率升高。

案例总结

检验科运用传统的培养技术、快速的分子诊断技术等多种检测手段，对该艾滋病患者进行病原学检查，由早期MTB的感染，确诊为同时合并NTM肺病。明确病原菌后及时调整抗菌药物，且抗结核治疗已经两个月，治疗方案由利福布汀胶囊0.3g/d，异烟肼片0.3g/d，吡嗪酰胺片1.5g/d，乙胺丁醇胶囊0.75g/d，左旋氧氟沙星片0.6g/d调整为抗结核巩固期方案，同时增加抗瘰疬分枝杆菌的治疗方案：利福布汀胶囊0.3g/d+异烟肼0.3g/d+阿奇霉素(500mg/d)+氯法齐明（200mg/d）+乙胺丁醇治疗。先后几次的胸部CT结果显示：病灶明显吸收、患者治疗有效。

在许多国家中，结核病仅通过涂片诊断，同时也把涂片检查做为监测治疗反应和复发的方法。然而，对于感染分枝杆菌病例的相关报道中，相当高比例分离株实际为NTM，不同的NTM感染临床用药方案不尽相同，因此，NTM的菌种鉴定尤为重要，是否鉴定到种关乎着患者治疗方案的正确选择。

专家点评

感染HIV之后机体会发生免疫系统缺陷，其中MTB、NTM感染是艾滋病晚期患者常见、比例较高的机会性感染，也是最主要的死亡原因。

HIV主要损害CD4+T淋巴细胞，从而导致CD4+T淋巴细胞各项功能受到损害和数量减少。CD4+T淋巴细胞数值高低与机体的机会性感染密切相关，该患者CD4+T淋巴细胞数值检测多次＜100细胞/ul，已进入艾滋病晚期。免疫系统面临崩溃状态，增加了艾滋病患者各种机会性感染的发生。因此该患者的诊治通过临床医生、抗感染临床药师、临床微生物工作人员等多学科合作，集各专业之所长，同源异流、各擅其美，共同助力感染性疾病的正确诊断与治疗。

参考文献

[1]中华医学会热带病与寄生虫学分会艾滋病学组.人类免疫缺陷病毒/艾滋病患者合并非结核分枝杆菌感染诊治专家共识[J].传染病信息，2019，32（6）：481-489.

[2]TakemotoY,Tokuyasu H,Ikeuchi T,et al. Disseminated Mycobacteriumscrofulaceum Infection in an Immunocompetent Host[J].InternMed,2017,56(14):1931-1935.

[3]刘锡光.现代诊断微生物学[M].北京,人民卫生出版社,2002.

[4]WilsonJW, Jagtiani AC, Wengenack NL. Mycobacterium scrofulaceum disease:experience from a tertiary medical centre and review of theliterature[J]. Infect Dis (Lond). 2019 Aug;51(8):602-609.

[5]SuzukiS, Morino E, Ishii M, et al.Clinical characteristics of pulmonaryMycobacterium scrofulaceum disease in 2001-2011: A case series andliterature review[J].J Infect Chemother, 2016 ,22(9):611-616.

[6]汪复,张婴元.实用抗感染治疗学第3版[M].北京人民卫生出版,2020.

[7]KasperDL,Fauci AS.哈里森感染病学[M].英文第三版.胡必杰,等,译.上海：上海科学技术出版社，2019:579.

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编辑：徐少卿 审校：陈雪礼