乙肝新药研发领域和两个小众药物靶点

目前已经开发应用于乙肝领域疗法主要是两个方向，即核苷（酸）类似物（NAs）和干扰素（IFN），它们都能够强效抑制HBV复制，IFN还具有免疫调节作用，但实现临床治愈（或称功能性治愈）比例依然很低，这是全球科学家正在将更多不同药物靶点推向HBV领域的重要原因。

乙肝全球新药开发，两种小众靶点，FXR激动剂及IAP抑制剂

功能性治愈HBV，主要定义为单一或组合疗法使乙肝表面抗原（HBsAg）这一关键指标持续清除，在研新药要想实现这一目标，这种情况被研究人员认为需要让慢性乙肝机体免疫重建或唤醒免疫。

一、新发现进入阶段药物靶点：进入抑制剂

病毒进入抑制剂，是最近几年中在乙肝领域的重要进展，代表性研究药物Myrcludex B（美国吉利德科学公司，暂对丁肝感染成功在欧洲推向上市）。乙肝病毒和丁肝病毒共用同一个受体进入细胞即NTCP，乙肝病毒合并丁肝病毒感染和宿主细胞上的NTCP蛋白结合，是由病毒包膜 L 蛋白的肉豆蔻酰化 preS1 结构域介导的。

Myrcludex B，它是一种模拟乙肝病毒特异性NTCP结合域的合成肽，可以强烈干扰病毒对接，其在已经建立的HBV/HDV共感染细胞培养模型里，实现了消除HBV/HDV感染。丁肝病毒是一种RNA病毒，而且只能够在乙肝病毒感染的细胞里面繁殖，在Myrcludex B上市前，全球还没有专门针对丁肝的药物。

二、小众药物靶点：FXR激动剂和IAP抑制剂（不太好归类的新机理）

病毒进入抑制剂在丁肝研究领域取得了进展，但其还需在乙肝领域进行更多临床研究。小番健康今天谈谈除了病毒进入抑制剂和前期介绍的RNA干扰（RNAi）外，其他比较特别的乙肝新药物靶点作用机理。

FXR激动剂，全名为Farnesoid-X受体激动剂，它被科学家发现，是更复杂的NTCP受体的一部分，即胆汁酸调节法尼醇 X 受体 (FXR)，它介导乙肝病毒进入肝细胞。FXR激活抑制HBV复制，现在我国的歌礼制药在研乙肝新药 ASC42和法国生物技术公司（Enyo Pharma）研发的Vonafexor(既往名称：EYP001) ，都基于这一新药物靶点，正在进行2期临床研究中。

IAP抑制剂，以我国亚盛医药研发的小分子IAP抑制剂APG-1387比较具有代表性。APG-1387，目前不仅针对慢性乙肝，而且还正在对实体瘤（肿瘤免疫疗法联用）、胰腺导管腺癌 (与化疗联用)的临床试验中。它的作用机理，我们可以理解为一种诱导细胞自然凋亡的蛋白抑制剂。从本质上，这种药物靶点和以前的核苷类似物或干扰素不一样，IAP抑制剂开发的研究药物，需要具有识别定向清除HBV感染细胞，并且还不会清除没有被HBV感染的细胞，这就是这种小众药物靶点IAP抑制剂诱导细胞凋亡。APG-1387，目前也还在2期研究中。

三、阻断循环中HBsAg补充――核酸聚合物（NAP）

NAP，被科学家发现可以阻断循环过程当中，乙肝表面抗原（HBsAg）的补充，而且还可以阻止HBsAg从受到感染的肝细胞中释放，进而有助于宿主介导的清除。NAP比较有代表性的研究药物是 REP 2139 ，它也是最早被应用于乙肝领域研究的新机制核酸聚合物。

小番健康结语：科学家考虑到乙肝病毒复制周期的不同步骤，因此，才有了以上候选药物和在这里没有介绍的新机制药物推向临床前或临床研究。但是，这些新机制药物的各自进展是不同的，比如说，HBx靶向候选药物、T细胞工程、表观遗传基因沉默等，这些都还处在初期研究阶段。

已经有很多慢性乙肝在研新药，启动双联或三联疗法临床研究，在未来要想实现开篇定义的目标，全球也许会有更多共识是组合形式才可能实现。即便这些新机制药物可以成功推向上市，NAs同样可能会作为重要组合中的一部分，所以，NAs短时间内大概率还会继续占据全球乙肝药物市场。