深度分析 | 药明巨诺CAR-T疗法产品瑞基仑赛注射液首次全球上市

2021年9月6日，苏州药明巨诺生物科技有限公司宣布其靶向CD19的自体嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞免疫治疗产品倍诺达（瑞基奥仑赛注射液，研发代号JWCAR029）被中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于治疗经过二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤（r/r LBCL）成人患者。该产品为中国首个获批为1类生物制品的CAR-T产品，也是全球第六款获批的CAR-T产品。

图1 来源：药明巨诺官网

倍诺达是首款中国自主开发的、获批为1类生物制品的CAR-T产品，也是目前唯一同时获得“重大新药创制”专项、优先审评和突破性治疗药物三项殊荣的已获批CAR-T产品。

倍诺达的获批是基于一项单臂、多中心、关键性研究（RELIANCE研究）的结果，旨在评估瑞基奥仑赛在中国复发或难治性大B细胞淋巴瘤（r/r LBCL）患者中的有效性及安全性。RELIANCE研究结果显示，瑞基奥仑赛展现了较高且持续的疾病缓解率，以及较低的CAR-T治疗相关毒性。

药明巨诺在第62届美国血液学会（ASH）年会上公布瑞基奥仑赛注射液在新药研究路径下的关键性临床研究（RELIANCE试验）数据。在JWCAR029关键性研究（RELIANCE试验）中的58例可评估有效性患者数据显示，最佳客观缓解率为75.9%（95% CI，62.8 ~ 86.1），最佳完全缓解率为51.7%（95% CI，38.2 ~ 65.1）。中位随访时间8.9个月，未达到中位OS，6个月DOR、PFS和OS分别为60.0%、54.2%和90.8%。在59例接受治疗的患者中，28位患者（47.5%）出现了不同等级的细胞因子释放综合征（CRS）。分别有2位患者（3.4%）与1位患者（1.7%）出现了3级与4级CRS。CRS的中位发病时间为输注后的4.5天（范围1至5），中位持续时间为7.0天（范围1至18）。12位患者出现了神经毒性，其中仅有3位患者（5.1%）表现严重（均为3级）。神经毒性的中位发病时间为输注后的8.5天，中位持续时间为12.5天（范围1至49）。除1例患者在CAR-T细胞回输后第8天死亡（因脓毒症导致的死亡）时4级的CRS仍然未得到缓解，其他所有患者的CRS和神经毒性症状均得到解决并消失。

大B细胞淋巴瘤（LBCL）是所含大B淋巴样细胞的细胞核大小超过正常巨噬细胞核或超出正常淋巴细胞核两倍的恶性淋巴瘤，主要为弥散类型，是所有国家和年龄组最常见的非霍奇金淋巴瘤的一个亚类，占新诊断病例的三分之一以上。传统的放化疗、手术、造血干细胞移植等治疗方法虽然延长了部分血液系统恶性肿瘤患者的生存时间；R-CHOP、R-CHOEP、R-miniCHOP、DA-EPOCH-R作为目前一线治疗方案，对于复发或难治性大B细胞淋巴瘤（r/r LBCL）患者的治疗仍然存在预后差、死亡风险高的问题。复发、难治甚至耐药现象，仍然是目前所面临的巨大挑战。《2020版CSCO淋巴瘤诊疗指南》已将CAR-T细胞治疗纳入复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤的备选方案。

01 CAR-T疗法的全球批准

嵌合抗原受体（CAR，Chimeric antigen receptor）-T细胞免疫疗法是一种肿瘤过继细胞免疫疗法，基本原理是利用基因工程修饰T淋巴细胞，使其表达嵌合抗原受体，以非MHC（major histocompatibility complex，主要组织相容性复合体）限制性的方式杀伤肿瘤细胞。作为一种近些年兴起的肿瘤治疗方法，目前已经成为继手术、放疗、化疗之后的第４种肿瘤治疗方法。该疗法在临床试验中显示出良好的靶向性、杀伤性和持久性，并在治疗血液肿瘤方向有显著治疗效果[1-2]。

图2 1-4代CAR-T细胞结构示意图[3]

CAR的结构主要包括三部分: 胞外抗原结合区、跨膜结构区和胞内信号转导区。胞外抗原结合区由抗体的可变区序列（scFv）)构成，负责特异性地识别并结合肿瘤细胞表面的抗原，通过针对不同肿瘤细胞表面的特异性抗原来设计CAR的胞外抗原结合区；跨膜区负责连接胞外抗原结合区和胞内信号转导区，由同源或异源的二聚体膜蛋白组成，通过改变跨膜区的设计可以调节CAR基因的表达程度；胞内信号转导区通常采用免疫受体酪氨酸活化基序，最常见的是CD3ζ 和免疫球蛋白Fc受体γ链[4]。

(1) Kymriah（Tisagenlecleucel、CTL019）：全球首款CAR-T疗法产品

2017年8月30日，美国FDA批准诺华公司的Kymriah上市，用于治疗病情难治或出现两次及以上复发的25岁以下B细胞前体急性淋巴性白血病（ALL）患者。这是人类历史上首次批准的一种CD19靶向的基因修饰自体T细胞免疫疗法（CAR-T疗法），通过修饰患者自身的T细胞来对抗和杀死癌细胞。

2018年5月1日，诺华公司宣布Kymriah第二个适应症被FDA批准上市，用于先前接受两种或两种以上系统治疗的成人复发性或难治性（r/r）大B细胞淋巴瘤患者（r/r LBCL）的治疗，包括非特指型弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、高级别B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤引起的DLBCL。

在一项开放标签、多中心、单臂试验 (ELIANA, NCT02228096) 中评估了 Kymriah在患有r/r B细胞前体ALL的儿童和年轻成人中的疗效。试验结果显示，在63名可评估的患者中，注射Kymriah三个月后的CR/CRi达83%，所有患者均为MRD阴性。一项开放标签、多中心、单臂试验（JULIET，NCT02445248）试验评价了Kymriah在接受≥ 2 线化疗（包括利妥昔单抗和蒽环类药物，或自体造血干细胞移植（HSCT））后复发或难治性DLBCL患者中的有效性和安全性。试验结果显示，r/r LBCL患者的总缓解率达50%、完全缓解率为32%、18%的患者部分缓解。安全性结果表明，Kymriah最常见的不良反应（>20%）为细胞因子释放综合征（79%）、低丙种球蛋白血症（43%）、不明原因感染（41%）、发热（40%）、食欲减退（37%）、头痛（37%）、脑病（34%）、低血压（31%）、出血发作（31%）、心动过速（26%）、恶心（26%）、腹泻（26%）、呕吐（26%）、病毒感染性疾病（26%）、缺氧（24%）、疲劳（25%）、急性肾损伤（24%）、水肿（21%）、咳嗽（21%）和谵妄（21%）。

诺华公司的年报显示，2019年Kymriah的销售额仅为2.78亿美元。尽管2020年受到COVID-19的严重影响，但仍实现了大幅的增长，达到了4.74亿美元。

2018年9月27日，西比曼生物科技集团（Cellular Biomedicine Group Inc.）宣布，其已与诺华公司达成战略许可和合作协议，负责在中国生产和供应CAR-T细胞治疗药物Kymriah®（Tisagenlecleucel），诺华公司将成为营销许可的独家持有人。CDE显示，Kymriah在中国已获得临床试验（JXSL1900067、JXSL1900121、CXSL2000370、CXSL2000369）默示许可。药物临床试验登记与信息公示平台显示，其用于治疗成人复发性或难治性侵袭性B-细胞非霍奇金淋巴瘤临床III期试验（CTR20200561）已于2020年6月15日开始招募。

(2) Yescarta（Axicabtagene ciloleucel、KTE-C19）：首款针对特定非霍奇金淋巴瘤（NHL）的CAR-T产品、首个获批上市用于FL的CAR-T细胞治疗产品

2017月10日18日，吉利德旗下Kite Pharma Inc.公司的CD19靶向CAR-T疗法产品“Yescarta”被美国FDA批准上市，用于接受两种或两种以上系统治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤（r/r LBCL）的成人患者，包括非特指型的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤、高级别B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤引起的DLBCL，是美国FDA批准的首款针对特定非霍奇金淋巴瘤（NHL）的CAR-T细胞药物。2021年3月5日，其用于接受2种或多种系统治疗后复发/难治性滤泡性淋巴瘤（r/r FL）成人患者的扩展适应症申请获得美国FDA加速批准，成为全球首个获批上市用于r/rFL的CAR-T细胞治疗产品。据ZUMA-5单臂、开放标签、多中心试验结果显示，Yescarta的中位随访时间达到17.5个月时， 104例疗效可评估的惰性非霍奇金淋巴瘤患者的总缓解率（ORR）达到92%，完全缓解率（CR）达到76%，其中滤泡淋巴瘤患者的ORR为94%，CR达到80%，中位DOR、PFS、OS尚未达到，64%的FL患者在数据截止时仍保持缓解。

复星凯特生物科技有限公司2017年初从吉利德旗下Kite Pharma Inc.公司引进Yescarta (Axicabtagene ciloleucel) 在中国进行技术转移，并获授权在中国进行本地化生产的靶向人CD19自体CAR-T细胞治疗产品。阿基仑赛注射液（奕凯达，Yescarta）用于治疗既往接受二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者（包括弥漫性大B细胞淋巴瘤非特指型、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤、高级别B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤转化的弥漫大B细胞淋巴瘤）的新药上市申请已于2021年6月22日获得NMPA批准上市。2021年8月17日，NMPA正式将阿基仑赛注射液的新增适应症纳入突破性治疗药物程序，拟定适应症为治疗接受过二线或以上系统性治疗后复发或难治性惰性非霍奇金淋巴瘤（r/r iNHL），包含滤泡性淋巴瘤（FL）和边缘区淋巴瘤（MZL）。

图片

吉利德公司年报显示，Yescarta 2020年全年取得了5.63亿美元的销售业绩，相较于2019年全年4.56亿美元的销售业绩，实现了23.46%的增长幅度。

(3) Tecartus（Brexucabtagene autoleucel、KTE-X19）：全球首个治疗成人复发或难治性套细胞淋巴瘤（r/r MCL）的CAR-T细胞治疗产品。

2020年7月24日，吉利德旗下Kite Pharma Inc.公司的CD19靶向CAR-T细胞疗法Tecartus在美国获FDA加速批准上市，成为全球首个并且是唯一一个获批治疗成人复发或难治性套细胞淋巴瘤（r/r MCL）的CAR-T细胞治疗产品。

一项单臂、开放标签、多中心临床试验（ZUMA-2、NCT02601313）对先前接受过蒽环类药物或包含苯达莫司汀的化疗、抗CD20抗体和Bruton酪氨酸激酶抑制剂（BTKi；伊布替尼或阿卡替尼）的复发性或难治性套细胞淋巴瘤（r/r MCL）成年患者单次注射Tecartus的疗效和安全性进行了评估。临床结果显示，在有效评估患者中的客观缓解率（ORR）为87%，完全缓解率为62%，部分缓解率为25%。安全性试验结果显示，Tecartus 最常见的（≥ 10%）3级或以上不良反应为贫血、中性粒细胞减少症、血小板减少症、低血压、低磷血症、脑病、白细胞减少症、缺氧、发热、低钠血症、高血压、不明原因感染、肺炎、低钙血症和淋巴细胞减少症。

根据吉列德（Gilead Sciences Inc）公司2020年年报显示，Tecartus销售额为0.44亿美金。

(4) Breyanzi（Lisocabtagene maraleucel、JCAR017）：毒性更低

2021年2月5日，百时美施贵宝（BMS）旗下Juno Therapeutics公司开发的CD19靶向CAR-T疗法Breyanzi（Lisocabtagene maraleucel，研发代号JCAR017）被美国FDA批准上市，用于治疗经过2种或多种系统治疗线后复发或难治性大B细胞淋巴瘤（r/r LBCL）的成年患者，包括未特指的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）（包括源自惰性淋巴瘤的DLBCL）、高级别B细胞淋巴瘤、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤、3B级滤泡性淋巴瘤。该疗法获得美国FDA授予的孤儿药、突破性疗法认定和再生医学先进疗法认定（RMAT）。这款疗法的独特之处在于，Breyanzi由纯化的CD8阳性和CD4阳性T细胞以特定比例组成，从而可以更好地控制细胞疗法的毒副作用。

在一项开放标签、多中心、单臂试验 (TRANSCEND、NCT02631044) 中对r/r LBCL成人患者使用Breyanzi疗效评估发现，总缓解率为73%，54%的患者达到完全缓解（CR）。不良反应结果提示，Breyanzi最常见的任何级别（≥ 20%）的非实验室不良反应为疲劳、细胞因子释放综合征（CRS）、肌肉骨骼疼痛、恶心、头痛、脑病、不明原因感染、食欲下降、腹泻、低血压、心动过速、头晕、咳嗽、便秘、腹痛疼痛、呕吐和水肿。

(5) Abecma（Idecabtagene vicleucel、bb2121）：全球首例BCMA靶向CAR-T细胞疗法

2021年3月26日，百时美施贵宝（BMS）旗下Celgene Corporation公司的靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的嵌合抗原受体（CAR）-T细胞免疫疗法Abecma得到美国FDA批准上市，用于治疗既往接受过4种或更多种疗法（包括免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和抗 CD38 单克隆抗体）后复发或难治性多发性骨髓瘤（r/r MM）成人患者。此前Abecma被FDA授予孤儿药和突破性药物资格（BTD）。

一项既往接受过至少3种治疗（包括免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和抗 CD38 单克隆抗体）后复发或难治性多发性骨髓瘤（r/r MM）患者的临床试验（MM-001研究）显示，在可评估的100名患者中，总缓解率（ORR）达72%，28%的患者达到完全缓解（CR），首次应答的中位时间为1个月。Abecma安全性数据显示，大于等于3 级的不良反应包括细胞因子释放综合征 (9%)、神经毒性 (4%)、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症 (1.6%)、感染 (23%) 和长期血细胞减少 (61%)。

02 其他临床在研CAR-T

Ciltacabtagene autoleucel（西达基奥仑赛）：

西达基奥仑赛是由南京传奇生物科技有限公司研发的一款靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）的疗法，该疗法用于治疗复发和/或难治性多发性骨髓瘤（r/r MM）。

2017年12月18日，中国NMPA将西达基奥仑赛纳入优先审评名单（CXSL1700201）；2020年8月，授予西达基奥仑赛突破性药物资格（BTD）。目前在我国处于临床II期研究阶段。在美国，2019年2月被美国FDA授予孤儿药资格；2019年12月FDA授予西达基奥仑赛突破性药物资格。2020年12月22日，由Janssen Research & Development Llc和Nanjing Legend Biotech向FDA提交上市申请，用于多发性骨髓瘤的治疗。

CARTITUDE-1（1b/2期）研究结果显示，西达基奥仑赛18个月中位随访的总缓解率（ORR）为98%，其中80%的患者达到了严格意义的完全缓解（sCR）。18个月无进展生存率（PFS）为66%，总生存率（OS）为81%。

03 小结

从2017年8月30日美国FDA批准全球首款CAR-T细胞疗法上市至今，全世界范围内已有6款CAR-T细胞疗法产品被批准上市用于各种复发或难治性血液肿瘤的治疗。国内虽起步较晚，但也有多家公司布局CAR-T细胞疗法并取得优异的成绩。

作为近几年新兴的创新疗法，已经迅速从起步阶段迈入了快速发展阶段。相比于传统创新药物，CAR-T细胞疗法研发成本高，并且需要采集患者T细胞进行个性化定制，导致了细胞免疫疗法不菲的治疗价格。另外，CAR-T细胞免疫疗法也存在一定的风险，如脱靶效应、细胞因子突释综合征、神经系统毒性等。但作为一种新兴的细胞免疫疗法，其给肿瘤患者带来的希望是毋庸置疑的。

所批准上市的6款CAR-T细胞疗法产品中，5款产品针对的是CD19靶点，1款BCMA靶点。临床在研（I-III期）的CAR-T疗法也多集中于CD19靶点，与BCMA靶点疗法比例达到5:1。

在适应症方面，批准上市的CAR-T疗法全部针对于非实体瘤的治疗，CAR-T疗法用于实体瘤的研究仅处于临床II期（4例）、临床I期（4例）、临床前（6例）等早期研发阶段，离上市尚为遥远。

因此，新靶点、新治疗领域（实体瘤）或将是CAR-T细胞疗法未来发展的重要方向。期待在不久的将来，CAR-T疗法能为更多的肿瘤患者带来福音。

参考文献

[1] 荣斌，原野，吴纯启，等。CAR-T细胞免疫疗法的研究进展[J]。中西医结合心血管病杂志，2018:6（30），8-12.

[2] 李芳。CAR-T细胞免疫疗法的原理及最新研究进展[J]。现代医药卫生，2010：35（23），3648-3651.

[3] 张婧，李小龙，黄晓峰，等。嵌合抗原受体T细胞在血液和实体肿瘤中的应用[J]。广东医学，2018:39，253-257.

[4] 肖义军，周谷成。CAR-T 细胞免疫治疗肿瘤的原理和临床应用概述[J]。生物学教学，2018:43（9），4-5.