中国研究：COVID-19疫苗安全性的系统综述

近日来，以南京禄口机场为主要起点，我国多地出现关联的本土新冠病毒肺炎感染病例（COVID-19），再一次引发人们的高度关注。此次疫情几乎全是由德尔塔病毒变异株引发的，德尔塔病毒是目前全球疫情流行的最主要毒株，较之前的新冠病毒具有传播速度较快、体内复制快、病毒载量较高、潜伏期较短、治疗时间较长等特点。

目前治疗新冠病毒肺炎仍然没有特效药，接种疫苗成为人们提高机体预防保护能力，降低传播感染风险的最主要手段。通常一支疫苗从研发到上市，一般需要5-20年，其中，临床前期3-6年，临床试验5-8年。但是由于COVID-19疫苗研发速度快，疫苗接种后随访时间短，往往会引发公众对疫苗安全性的担忧。

2021年7月28日，复旦大学公共卫生学院余宏杰教授团队在BMC Medicine（影响因子6.78）期刊上发表了一篇系统综述《Evaluation of the safety profile of COVID-19 vaccines: a rapid review》，利用Meta分析的方法对COVID-19疫苗的安全性进行了全面概述。

文献链接：

检索策略

研究人员从PubMed、Embase和Web of Science上检索已发表的论文，以及PMC的预印本。检索的关键词包括“severe acute respiratory syndrome corona-virus 2 （SARS-CoV-2）”、“coronavirus”、“vaccines”、“safety”、“adverse event”、“side effect”。

此外，研究人员使用“COVID-19 vaccine safety monitor/monitoring/surveillance”以及进行COVID-19疫苗项目的国家名称，检索官方的网站和报告，以确定是否有可用的安全监测数据。检索时间截止到2021年6月12日。

纳排标准

研究人员纳入了所有关于报告COVID-19候选疫苗安全性的临床试验和上市后的研究报告，包括发表的论文、预印本及监管机构披露的未发表数据。对于论文发表时间未做限制。

研究人员排除了研究方案、媒体新闻、评论、综述、病例报告、非人类临床试验报告、特定人群（如孕妇和哺乳期妇女、癌症患者和其他免疫抑制人群）的报告，以及国会会议或会议记录的摘要，也排除了没有明确显示安全性数据的临床试验中期报告，以及不再进行下一步临床评估的疫苗试验，样本量小于1000的上市后观察性研究也被排除在外。

数据提取

研究人员从符合纳排标准的研究中提取的信息包括：基本临床试验细节（如研究设计、研究地点、试验阶段、试验分组）、受试者特征（如年龄组、有潜在疾病的受试者比例、基线时血清阳性受试者比例）、疫苗配方（如抗原含量、佐剂、注射路径、接种计划）、安全数据集中的受试者数量以及随访期间预防接种不良事件（AEFI）的发生率。

主要结局

对于临床试验中COVID-19疫苗的安全性，主要结局定义为经历至少一次AEFI（疑似预防接种异常反应）的疫苗接受者的比例，以及COVID-19候选疫苗与安慰剂发生AEFI的比例。

研究人员汇总了以下不良事件：局部反应（例如，注射部位疼痛，注射部位硬结，压痛，肿胀），全身反应（例如，恶心，呕吐，发烧，皮疹，肌痛，关节痛，头痛，疲劳，不适，腹泻，咳嗽），其他按照系统器官分类的主动报告的AEFI，特别关注的不良事件（AESI），严重的AEFI，医疗参与事件，以及受试者因AEFI和死亡而退出研究的事件。

研究概况

在去除重复记录后，研究人员共检索出7231条文献。在初步的标题/摘要筛选后，共有157篇文献通过了全文审查，并进行了合格性评估。

对于一般人群的安全性数据，有43篇文章报道了6个不同技术平台的19种疫苗，10篇文献来自于WHO、美国FDA和英国医药保健品管理局（MHRA）纳入的临床试验。共有123540名研究参与者接种了COVID-19疫苗，97944名参与者接种了安慰剂。

上市后的安全性监测数据包括3份来自欧洲药品管理局（EMA）的报告，20份大规模监测数据报告，以及11项上市后观察性研究和26项来自各国的国家疫苗安全监测系统的报告数据。

局部和全身反应

在所有疫苗中，注射部位疼痛和压痛是最常见的局部反应，疲劳和头痛是最常见的全身反应。对于局部和全身反应，灭活疫苗（23.7%、21.0%）、重组蛋白亚单位疫苗（33.0%、22.3%）及DNA疫苗（39.5%、29.3%）的发生率要显著低于其他3种类型的疫苗，包括RNA疫苗（89.4%、83.3%）、非复制性病毒载体疫苗（55.9%、66.3%）及病毒样颗粒疫苗（100%，78.9%）。

与对照组相比，蛋白亚单位疫苗中观察到发生局部反应的风险最高（RR=4.5，95% CI：3.4-5.9），RNA疫苗发生不良反应需要就医的风险较高（RR=1.7，95% Cl：1.3-2.2）。

严重AEFI和AESI

对于疫苗相关的严重AEFI，疫苗组和安慰剂组之间没有差异。对于AESI，与对照组相比，RNA疫苗中观察到有发生超敏反应和淋巴结病的潜在风险，分别报告了约1%和0.6%的超敏反应和淋巴结病。

年龄亚组

与老年人相比，年轻人中常见症状的发生率明显更高。与其他5种技术平台研发的疫苗相比，无论不良反应的程度如何，RNA疫苗在年轻人中引起最常见的不良反应（如注射部位疼痛、疲劳、头痛）的发生率明显更高。

与此同时，与对照组相比，年轻人RNA疫苗接种者发生常见全身反应的风险也最高。而病毒样颗粒疫苗的发热率最高。疫苗技术平台和疫苗接种人群之间的差异是COVID-19疫苗安全性差异的主要原因。

上市后观察性研究

上市后观察性研究中最常见的AEFI是局部注射疼痛、疲劳和头痛。不良事件在女性和有SARS-CoV-2感染史的受试者中更为常见，并随着年龄的增加而降低。多项研究探讨了COVID-19疫苗接种的安全信号，包括过敏反应、脑静脉窦血栓形成（CVST）、血小板减少、心肌炎、心包炎。

上市后国家安全性监测数据

26个国家报告了COVID-19疫苗（主要是BNT162b2、mRNA-1273、ChAdOx1和nCoV-19）的全国安全监测数据。大多数报告是基于被动监测，因此不一定代表真实的发生率或与疫苗接种的因果关系。常见AEFI和SAE的报告粗率因国家而异。例如过敏反应发生率，各国报告mRNA疫苗接种后的过敏反应率范围为2.5-15.8/百万剂，国药灭活疫苗的报告率为0.8/百万剂次，强生疫苗的报告率小于0.5/百万剂次。

结论

现有证据表明，合格的COVID-19疫苗具有可接受的短期安全性。强烈鼓励开展更多研究和长期人群监测，以进一步确定COVID-19疫苗的安全性。

目前我国疫苗接种工作正在有序推进，根据国家卫健委官方数据显示，截至到2021年8月25日，全国31个省（自治区、直辖市）和新疆生产建设兵团累计报告接种新冠病毒疫苗197573.8万剂次。

面对德尔塔病毒变异株，国家卫健委疾控局专家指出，德尔塔病毒变异株并没有导致新冠病毒生物学特性发生颠覆性改变，现有疫苗仍然具有良好的预防和保护作用，能降低病毒在人群中的传播风险，减少感染者的传播力，有效降低感染后的重症发生率和病死率。

虽然疫苗安全性监测中发现了一些导致严重后果的罕见不良事件，但是大规模疫苗接种可以有效减轻COVID-19的疾病负担，因此罕见的副作用不应影响疫苗的接种工作，目前疫苗的获益仍大于风险，政府机构和疫苗研发人员应继续采取行动，鼓励接种疫苗，减少公众的疫苗接种犹豫，一起苗苗苗苗苗，共同筑起免疫屏障。

参考文献：

[1] Wu Qianhui,Dudley Matthew Z,Chen Xinghui et al. Evaluation of the safety profile of COVID-19 vaccines: a rapid review.[J] .BMC Med, 2021, 19: 173.