别吃我？辉瑞22.6亿吃掉Trillium

新闻事件

今天辉瑞宣布将以每股18.5美元、总值22.6亿美元收购加拿大生物技术公司Trillium，这个价格是上周五收盘价的近200%溢价。TRIL的两个主要资产是CD47受体SIRPa与Fc的融合蛋白，TTI-622为IgG1、TTI-621为IgG4融合蛋白。与竞争资产相比这两个产品比较突出优势是在多种淋巴瘤显示单方疗效，有个别患者达到完全应答。另外一个主要优势是与红细胞表面CD47结合能力较弱，因此治疗窗口较大。此前辉瑞曾投人2500万美元支持TRIL。

药源解析

CD47在PD-1上升势头最猛的时候进入大众视野，在整个行业都在找下一个PD-1的关键时刻这个所谓的“别吃我信号”通路立即引起业界高度重视。与PD-1调控的T细胞免疫应答不同，CD47与巨噬细胞表面的SIRPa受体结合抑制巨噬细胞的吞噬、是个天然免疫系统检查点。肿瘤细胞利用这个天然调控组织平衡的机制以逃逸免疫系统追杀，多数肿瘤都过度表达CD47。这调通路似乎是PD-1外肿瘤与免疫系统交战第二战场的主要火力点，所以被寄予厚望。

但是这条通路抑制剂并没有达到一开始大家的期望值，早期玩家已有多个退出这个领域。虽然多数肿瘤都过度表达CD47但现在这条通路药物的主要优势方向还是血液肿瘤。一个主要限制因素是几乎所有正常组织也表达CD47受体、尤其是红细胞。这限制了治疗窗口，耐受剂量有限、间接影响疗效。多数CD47药物单方效果都非常有限，去年被吉利德49亿美元收购的 magrolimab单方在血液肿瘤只有10%的应答率。CD47药物的实体瘤疗效更微弱， SIRPa受体ALX148与K药或赫赛汀组合实体瘤只产生个位数应答率。一个扩大治疗窗口的策略是双特异抗体技术，用一个肿瘤特异抗原富集CD47抗体，CD47/CD20、CD47/CD19双抗等都在临床前实验显示更好疗效。

与结合CD47的抗体不同，SIRPa融合蛋白分子量较小、只有抗体的一半。除了阻断别吃我信号，Fc片段与FcR受体结合激活巨噬细胞和NK介导的免疫吞噬和ADCC也对疗效有一定贡献。在剂量爬坡（包括低剂量）的一期临床TTI-621和622都产生约30%的单方应答率，包括~10%的CR。这比其它几个竞争产品单方疗效更明显，虽然适应症并非完全一致。因为与红细胞CD47结合较弱，这令这些产品耐受性不错。但2016年曾在高剂量5位病人中造成2例转氨酶升高和血小板下降，一度令TRIL股票被腰斩。

辉瑞在业界以收购频繁闻名、但最近几年已经收敛了不少，去年宣布将开始买菜做饭而不是高价买别人做好的外卖。辉瑞今年靠新冠疫苗挣了不少加班费，所以刷卡底气更足。整个生物制药则相对低迷、令收购价格相对便宜。上周五是TRIL一年来最低点，当然这个收购不是昨天才开始谈的。PD-1外检查点抑制剂搜索这两年有所突破，除了CD47通路外Lag3现在看前景不错。总的来说新IO药物显示单方疗效的资产有限，经过IDO、、PEG-IL2、STING等靶点新颖但单方活性不足药物的洗礼大家对依靠双抗或组合才有疗效新疗法的期望值有所下降，还是自己能撑半边天有单方活性的药物更靠谱。