电活性组织中的几何相关心律失常

关于单个细胞如何感知其组织环境的宏观几何形状知之甚少。在这里，我们讨论远程电信号能否将组织几何信息传递给单个细胞。首先，我们研究了一个工程化的电针细胞系。生长在不同形状图案岛上的细胞在其他相同条件下表现出明显不同的放电模式，包括规则脉冲、周期倍增交替和心律失常放电。霍奇金-赫胥黎数值模型定量再现了这些效应，并展示了宏观几何结构如何通过缝隙连接介导的电耦合影响单细胞电生理。在人类诱导多能干细胞(iPSC)衍生的心肌细胞中观察到定性相似的几何依赖动力学。当把体外心律失常的观察转化为体内预测时，心脏的结果提醒我们要小心，因为体内的组织结构有很大的不同。我们研究如何推断具有不同几何形状和不同缝隙连接的组织之间的电生理测量。

多细胞生物中的细胞通过可扩散分子、接触相互作用和机械信号感知其在组织中的位置(Warmflash等人，2014年)

)。间隙介导的电信号原则上也可以提供长期的位置线索(Sundelacruz等人，2009年)

)，但由于上述所有信号模式之间的相互作用，很难确定机制的细节。在这里，我们使用一个简单的基因工程可兴奋组织来询问组织内部细胞的电动力学如何受到远端边界的影响。

用膜片钳电生理学方法详细研究了各种分离细胞的电生理特性(Hille，2001)。

)。对于孤立的细胞或小簇，尖峰动态通常可以用简单的自回归模型来描述(Nolasco和Dahlen，1968)

Kaplan等人，1996年

，克雷和希尔，1999年

)。在扩张的组织中，细胞通过间隙连接通道与相邻细胞电连接。然后人们可以问，这种耦合是单个细胞中的微小扰动，还是动力学的根本变化。在凝聚态物理中，固体粒子的性质与其组成原子的性质大不相同。同样，大组织的突然电特性可能与单细胞显著不同。事实上，最近的理论工作表明，电传导可以改变可兴奋组织中稳定性和心律失常之间的转变(Cherry和Fenton，2004)。

鲍姆和基纳，定居，2002年

)。

人们对远距离电耦合的兴趣大多集中在心脏，在心脏，有规律和无规律的跳动之间的转换可能是生死攸关的事情。缝隙连接的重排与心律失常的发生有关(琼斯马和怀尔德，2000)

)，结构缺陷也可能是心律失常的核心(Roes等，2009)

)。在这两种情况下，由于机电反馈的同时发生，很难确定电耦合的因果效应(Bers，2002)

，Nitsan等人，2016年

以及单细胞性质的变化(Ng等人，2010年)。

，Amin等人，2010年

，休谟和上原，1985年

，Werley等人，2017b

)。此外，心脏模型的多样性和模型参数的不确定性对与实验的比较提出了挑战(Clayton等人，2011年)。

鲍姆和基纳，定居，2002年

)。只有少数实验明确讨论了细胞间耦合在心脏动力学中的作用(Bub等人，2002)

，Bub等人，2005年

，勒尔等人，1997年

)。

几何形状在心脏稳定性中作用的不确定性具有重要的现实意义。广泛宣称，如果人类诱导多能干细胞(iPSC)衍生的心肌细胞(hiPSC-CMs)能够显示成熟的离子通道表达模式(Du等人，2015)

，Denning等人，2016年

，杨等，2014

，Protze等人，2017年

)，那么体外培养将成为研究心律失常的有用底物(Hoekstra等人，2012)

，Colatsky等人，2016年

Sharma等人，2013年

，Birket等人，2015年

)。美国美国食品药品监督管理局(FDA)赞助了一项名为“综合体外心律失常分析”(CiPA)的大规模研究，该研究使用hipscs-cms作为底物来评估候选疗法的心律失常风险。然而，如果在培养细胞和完整ti之间发现由基本几何形状驱动的稳定性差异，则需要重新考虑该方法。