千金藤素片“老药新用”临床研究取得阶段性成果

　　近日，记者从上海交通大学医学院附属仁济医院(以下简称“仁济医院”)了解到，由仁济医院作为发起方，开展了研究者发起的千金藤素片对SARS-COV-2奥密克戎变异株无症状感染或轻症患者的疗效和安全性的双中心、随机、双盲、安慰剂对照临床研究(IIT)。该临床试验是全球首个在ClinicalTrial(国际上最重要的临床试验注册机构之一)完成登记的千金藤素相关临床试验(登记号：NCT05398705)，同时，本次临床研究也是研究者发起的全球首个千金藤素对新冠无症状患者抑制病毒疗效和安全性评价的 RCT(随机对照试验)研究。当前，千金藤素项目IIT临床试验研究顺利结束。本次临床研究结果显示，一定剂量范围的千金藤素片干预，连续5天服用具有良好药物安全性，能够缩短新冠无症状或轻症首次感染患者的病程，具有一定的抗病毒疗效，为新冠病毒的治疗和实现老药新用完成了阶段性的成果目标。

　　千金藤素片的主要成分千金藤素(cepharanthine，CEP)是一种天然生物碱，来源于千金藤属植物。CEP最早于1934年由一位日本药剂师首次提纯，并以其主要来源之一的“千金藤”命名。在我国，CEP的重要来源物种是千金藤属植物金线吊乌龟、千金藤、地不容、云南地不容，主要分布在以云南和广西为代表的长江流域及其以南各省区。该属药用历史已有1000多年，是众多滇桂民族民间药方中的重要成分，有清热凉血的功效，主要用于治疗各种传染性强和死亡率高的疫病。

　　地不容根茎

　　地不容爬藤细节

　　2020年以来，疫情肆虐，寻找治疗新冠的药物迫在眉睫。中国、美国、日本、韩国等国家的科学家开展了一系列的体外细胞和动物实验，证明千金藤素对新冠病毒进入细胞及其复制均有显著的抑制作用，具备成为广谱新冠治疗和预防药物的可能性。2021年7月20日，美国芝加哥大学的Drayman N 等人在《Science》发表论文，证明CEP在体外可显著抑制OC43(HCoV-OC43人冠状病毒OC43)和SARS-CoV-2两种病毒的复制。2021年11月4日，清华大学张强锋教授等人在《Cell Research》上发文，他们在研究中选用hACE2(Human Angiotensin Converting Enzyme Two人血管紧张素转换酶2)转基因小鼠感染SARS-CoV-2模型，首次证实了CEP的体内抗病毒活性。

　　有关CEP的临床安全性，日本相关机构曾对CEP进行过两次临床试验，结果显示CEP的安全性和耐药性良好，并且通过查询企业的药品不良反应监测系统及公开文献，暂未发现关于CEP药物的不良反应监测记录。

　　此次临床实验建立了全套的信息化数据管理工具，着力提高研究的数字化水平，包括药品编盲、随机、数据管理等，极大提高了盲态试验的科学性及合理性，优化了数据质量，确保了数据真实、有效。整个电子编盲过程获得CDE专家的认可，成为新冠药物临床试验数字化的先行者。

　　此次实验方案设计根据第九版新冠诊疗方案中针对无症状或轻症感染者的标准化治疗原则，设置安慰剂组对照，实验方案采取随机、双盲的实验原则，方案严格按照IIT临床研究和GCP的相关规定及流程进行。

　　根据研究方案所设计的流程，本次试验在新冠标准治疗基础上加以两种剂量的千金藤素片干预以及安慰剂开展研究，对551名受试者进行临床试验资格评估后，筛选纳入了386例新冠无症状/轻症患者启动临床试验，排除临床试验过程中的影响因素后，最终有281例顺利完成为期5天口服给药的临床试验，其中，高剂量组94例，低剂量102例，安慰剂85例。结果显示：(1)千金藤素片在新冠无症状患者中体现出良好的安全性;(2)通过临床试验研究发现，两种剂量千金藤素片干预中的其中一种剂量在完成5天服药后，能够有缩短新冠无症状/轻症首次感染患者病程的趋势。通过统计模型进一步分析发现，与安慰剂组相比，上述依从性良好的特定剂量千金藤素对促进初次感染患者转阴的有效性达到统计学差异(HR=1.56，95%CI 1.03-2.37，p=0.035)。

　　目前，项目组正在对临床试验积累的其他相关数据就进行分析，加强与药品监管部门对接沟通，按照计划积极推进下一步的工作。

　　记者据有关公开信息，查到千金藤素制剂现行的是国家药品标准WS-11166(ZD-1166)-2002-2012Z，云南白药集团大理药业有限责任公司为标准起草单位。

　　目前国内获批的千金藤素制剂批文有4个，其中云南白药集团有2个，分别是云南白药集团大理药业有限责任公司的千金藤素片(国药准字Z20026797)、云南白药集团文山七花有限责任公司的千金藤素片(国药准字Z20026798)。另外2个批文分别为沈阳管城制药有限责任公司的千金藤素片(国药准字Z20026796)、云南生物谷药业股份有限公司的千金藤素片(国药准字Z20026799)。