韩从辉/陈哲生发现膀胱尿路上皮癌顺铂耐药的潜在分子机理

　　由于复杂的病理亚型、基因组差异和耐药性，以顺铂为基础的化疗在膀胱尿路上皮癌 (BUC) 中的总体反应仍不能令人满意。与顺铂耐药相关的基因仍不清楚。

　　2022年2月7日，徐州医科大学韩从辉及圣约翰大学陈哲生共同通讯在Molecular Cancer(IF=27)在线发表题为“Targeting HNRNPU to overcome cisplatin resistance in bladder cancer”的研究论文，该研究在膀胱癌细胞系中发现HNRNPU表达水平与对顺铂的敏感性之间存在显著相关性。在高表达 HNRNPU 的 T24 癌细胞中，敲除 HNRNPU 可抑制细胞增殖、侵袭和迁移。此外，HNRNPU 的缺失促进了用顺铂处理的 T24 细胞的凋亡和 S 期阻滞。来自癌症基因组图谱 (TCGA) 的数据表明，HNRNPU 在肿瘤组织中的表达明显高于在正常组织中的表达。高 HNRNPU 水平与患者生存率呈负相关。转录组分析表明，敲除 HNRNPU 通过调节 DNA 损伤修复基因增强了顺铂敏感性。此外，发现 HNRNPU 通过影响神经纤维蛋白 1 (NF1) 的表达来调节化学敏感性。

　　膀胱尿路上皮癌(BUC)是全球第9位最常见的高死亡率癌症。适时的手术治疗或放疗已成为局部非肌肉浸润性BUC患者的标准治疗方法。然而，这些治疗通常不足以治疗复发性或远处转移性疾病，特别是对于通常形成微转移的肌肉浸润性 BUC。因此，全身化疗已同时用于控制 BUC 和缓解症状。

　　以顺铂为基础的化疗是大多数癌症的一线治疗，包括膀胱癌、乳腺癌和结直肠癌。尽管这种治疗可以理想地降低膀胱癌引起的死亡风险，但在临床环境中的总体反应率低于 50%。有人提出，复杂的组织学亚型、基因组效应和获得性顺铂耐药性可能会降低其效率，因此，改善治疗反应还有很大的空间。CD147 和单羧酸转运蛋白 1 的过表达可能会削弱膀胱癌中顺铂的敏感性 。其他研究小组指出，体外沉默丙酮酸激酶 M2 可以克服顺铂耐药性。不幸的是，与顺铂疗效相关的分子仍不清楚。因此，有必要进一步确定顺铂耐药的潜在机制。

　　使用CRISPR-Cas9系统进行全基因组分析是一种新兴的高效灵活的新工具，是研究基因功能的理想选择。据报道，CRISPR 文库可靶向数千个基因，并能够在体内和体外进行阴性或阳性筛选。因此，它可用于评估基因组变异与药物反应之间的特定关系。

　　为了了解 BUC 中顺铂敏感性的基本原理，该研究使用 CRISPR 筛选研究了与 T24 细胞中顺铂反应相关的基因。结果表明，HNRNPU 抑制通过促进顺铂介导的细胞周期停滞和凋亡以及减少细胞迁移来削弱顺铂治疗的耐受性。此外，该研究发现 HNRNPU 的缺失调节了多个基因的间期染色体结构，这可能与 BUC 中的药物反应有关。

　　总之，该研究表明HNRNPU 表达与膀胱尿路上皮癌细胞中的顺铂敏感性有关。抑制 HNRNPU 可能是治疗顺铂耐药膀胱癌的潜在疗法。

　　论文链接：

　　https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-022-01517-9

　　来源：iNature