较真｜“每四个月打一次加强针”是可行的策略吗？

　　较真要点：

　　加强针如果间隔太短可能无效或效果不大，现有疫苗的防重症效果依然不错，这都是第二针加强针(第四针)是否该施打需考虑的问题。

　　查证者：Y博 | 遗传学博士，科普作者，新药研发从业者

　　欧洲药监局官员最近提出，“每四个月打一次新冠疫苗加强针”是一个需要谨慎考虑的策略，对加强针同样持谨慎态度的还有WHO，明确表达过世界不可能通过接种加强针走出疫情。欧洲药监局官员的论点是，频繁接种会让人们对疫苗接种感到疲劳，加强针效果可能会不好，还提到人体免疫系统“超载”。这一说法一出，特别是免疫系统超载一词，对于很多正要面对是否接种加强针的人来说，无异是晴空霹雳，这针到底还该不该打?

　　1、欧洲药监局官员说的“免疫超载”有让人误解的成分

　　首先需要指出的是，欧洲药监局官员的近期发言，针对的是整体的加强针策略，特别是加强针恰当的频率应当是怎样的。

　　由于奥密克戎的疫情，欧美很多国家在防疫策略上的一个重大调整是缩短初次接种与加强针的间隔。

　　以mRNA疫苗为例，以前的加强针策略是第二针后间隔6个月再打。但现在大量数据指向两针mRNA疫苗对奥密克戎的防护作用有限——如英国公卫部门的一个跟踪结果是：刚打完两针辉瑞疫苗，防护有症状的感染有效性在60%，3-4个月之后就在30%以下。而打了加强针后可以把有效性拉回到75%左右。这也与中和抗体的分析类似——两针后奥密克戎的中和抗体滴度低，第三针可以恢复。

　　在这种情况下，提前第三针可以让人早点得到对奥密克戎的保护，比如美国提前到间隔5个月，以色列更是缩短到3个月。

　　但从英国的跟踪来看，两个月后，第三针的防感染有效性又下滑到50%。那是不是等第三针有效性下降后又要打第四针了呢?很多疫苗公司都在研发针对奥密克戎的疫苗，最早的mRNA疫苗可能在3月就有换代疫苗可以投入使用。到时候要不要打换代疫苗作为第四针?

　　这类问题显然是防疫策略的重要考量。新冠疫苗的接种计划到底该如何决定，加强针需要多少，间隔该是多少?这是欧洲药监局官员此次发言的背景。

　　发言中，这位官员提到了“如果我们的策略是大约每四个月打一次加强针，那么我们最终可能会在免疫应答方面出现问题，即免疫应答最终可能不如我们所希望的那样好，所以我们应该小心，不要让免疫系统因反复免疫而超载。”。这段话本意是如果短时间内多次接种加强针，免疫应答效果可能不佳，即增强效果可能不好。让免疫系统“超载”是一种形容。不过免疫超载这个词很容易引起误解，让人以为免疫系统被大量的疫苗打疲劳了，是否有这回事呢?

　　2、有疫苗导致免疫系统超载过吗?

　　“接种疫苗，特别是接种多次疫苗，会导致免疫系统超载”是一个理论上存在但一直未被证实，并且在各种疫苗接种计划里被排除的情况。

　　“免疫超载”这一理论最被关注的领域是儿童特别是新生儿的疫苗接种。现在的疫苗接种大部分集中在儿童阶段，比如MMR疫苗、脊髓灰质炎疫苗、白百破疫苗等等。很多是出生没多久就开始接种，像美国疾控中心的儿童疫苗接种计划里，1岁半前差不多会接种20针疫苗。

　　这么做是有原因的，很多烈性传染病对低龄儿童的威胁更大，更早通过疫苗接种获得足够的免疫保护，对于孩子的健康安危极为关键。但另一方面，也有人提出，短时间内那么大量接种疫苗，是否会导致人体的免疫系统疲于奔命，碰到其它病原体，反而没力气反应了呢?这就是免疫超载这一说法的来源。

　　然而，大量疫苗接种导致免疫超载更像一种“都市传说”而非科学现实。疫苗从原理上看无非是通过人为引入抗原诱发人体的免疫反应。要注意我们人体每天都要接触大量的抗原，特别是婴儿出生后更是一下子要面对充满各种微生物的真实世界。别看一年半里接种20针疫苗看着很多，这些疫苗引入的抗原可远比不上婴幼儿在生活里遇到的微生物多。根据美国疫苗专家Paul Offit博士的估计，即便一次接种11种疫苗，也只会暂时使用婴儿免疫系统的0.1%。注意这里的“暂时”，是的，疫苗对免疫系统的刺激完成后会留下免疫记忆，但这一过程对免疫系统资源的占用是暂时的。

　　以此来看，现有的疫苗接种，即便频繁，也很难让免疫系统超载。一些儿童传染病的研究也证实免疫超载并未发生。例如一项从2003年到2013年的美国婴幼儿跟踪研究显示，疫苗接种数量与其它病原体感染的病例数无关。也就是说接种更多疫苗，并没有导致免疫系统应对其它病原体时更弱。

　　3、加强针间隔短会影响免疫应答吗?

　　欧洲药监局官员提到的“超载”(Overload)，其实针对的还是短时间内多次接种加强针会影响免疫应答的效果。

　　加强针的作用至少是要激发免疫记忆——初次接种后产生的抗体下降了，再打一针相当于人体又遇到抗原，之前产生的记忆B细胞会分化，产生更多抗体。当然我们也希望加强针最好能完善免疫反应，初次接种时形成的免疫记忆未必就是人体免疫系统能做到的最佳，加强针或许可以通过诱导更多的记忆B细胞来进一步优化。

　　理论上来说，加强针要起作用，至少要等到初次接种的免疫反应下降了——类似于第一针和第二针新冠疫苗接种要有间隔，而且一般间隔长一点更好。例如加拿大的研究人员发现两针mRNA疫苗间隔16周，无论是抗体的形成还是最终的效果都比间隔3-4周好。

　　加强针如果间隔太短可能无效。一个例子是有过往感染史的人接种mRNA疫苗时，第一针可以大幅提高抗体，但第二针却没有进一步的作用。这些人之前的感染可以看作初次免疫，他们的第一针疫苗已经是加强针了，刺激了大量抗体形成，但第二针等于在一个月后又接种加强针，就没有作用了。

　　不过欧美现在最极端的做法也就是把加强针间隔缩短到三个月。之前无论是英国还是美国的加强针混打研究很多受试者都是3-4个月后接种加强针，接种后仍然有很好的抗体提升。所以现在的第一针加强针间隔三个月在有效性问题不大——最终免疫效果或许比间隔半年差一些，但仍然会有足够的增强。面对初始接种保护不足的奥密克戎，这可能也是必要的取舍。

　　但如果以后要加更多的加强针，那么必须要考虑在什么时候施打才能取得好的免疫效果。

　　4、加强针打得多效果就好吗?

　　最后，欧洲药监局官员的主要异议还是频繁施打加强针是否有必要。从目前跟踪的数据来看，现有疫苗对于防感染或轻症的有效性随时间有明显的下滑。Omicron这样的突变也导致防感染有效性下降明显。不过在防感染、防轻症有效性下降的同时，我们也看到疫苗对重症的防护仍然非常好。

　　例如英国的跟踪数据显示接种完两针辉瑞疫苗后在6个月内仍能降低Omicron住院风险72%，要注意两针对感染的防护作用是非常低的(低于30%)，72%这个数字显示疫苗防重症能力仍在。而打完第三针可以提高到88%，从这点看，加强针可以提高针对突变株的防重症能力，是有意义的。

　　但同时，如果接种完第三针后防重症的能力在很长一段时间内维持在这种不错的水平，是否还需要为了提高防感染的有效性推出新的加强针呢?不仅效益上是否值得是个问题，民众接受度也是个问题。欧洲药监局官员在讲话中提到人们会对频繁的加强针疲劳，也是这个意思。

　　而假如第三针防重症的能力不能持续，那就必须考虑追加增强针或用新疫苗做增强针。不过现在没有普遍遇到这样的情况。只有极少数人群，比如老年人在接种时间久了之后开始出现这种问题。

　　一个可能的策略是根据不同人群的风险来分别制定加强针方案。像以色列现在是第一个推出第二针加强针的国家，但第二针加强针只针对免疫抑制人群、60岁以上老年人以及医务人员。该策略是针对这些人感染后有更高的重症风险，或者因职业有更高的感染风险。

　　总而言之，具体怎么样的加强针方案是长期可行并能对疫情起实质作用，会取决于疫苗本身的有效性、疫情的严重程度等诸多因素，不管是外国还是中国，都需要继续观察。

　　本文编辑：ambergchen

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